間充質干細胞治療不明原因慢性腎臟病的安全性

近日，干細胞轉換醫學雜志上發表了一篇關于《間充質干細胞治療不明原因慢性腎臟病的安全性》的臨床試驗綜述，綜述表明在這項首次在人體中進行的開放標簽安全性研究中，在接受單次血管生成/抗纖維化自體脂肪來源的基質血管成分（SVF）輸注后，對18名CKDu（3-5期）患者進行了為期36個月的隨訪，細胞通過腎動脈導管插入雙側腎臟。

SVF治療安全且耐受性良好。沒有與SVF相關的嚴重不良事件，也沒有手術并發癥。

2個月時的彩色多普勒評估表明，每個評估的腎臟 (36/36) 的葉間和/或弓狀動脈灌注水平增加，肺門動脈 (35/36) 腎臟的阻力指數降低。超過12個月，初始eGFR<30mL/min/1.73m的患者²惡化，而那些≥30mL/minute/1.73m²進一步維持其腎功能，表明該組可能具有腎臟保護作用。

介紹

不明原因的慢性腎病 (CKDu)，以前稱為中美洲腎病，是慢性腎病的一種侵襲性變體，首先在中美洲沿海地區（包括尼加拉瓜）的個體中發現。受影響的患者通常是年輕、無糖尿病、血壓正常、無癥狀的男性農業工人。如果他們在糖料種植園工作，他們可能會出現疲勞等體質癥狀，或者作為常規醫療保健的一部分，他們可能會檢測到異常尿液分析。實驗室評估通常顯示血清肌酐升高、估計腎小球濾過率 (eGFR) 降低以及尿液分析顯示極少或無非腎病性蛋白尿、高尿酸血癥、低鈉血癥和低鉀血癥。

進展至終末期疾病的時間仍未確定，但根據一些估計，腎功能每年下降3.8-4.4mL/分鐘/1.73m²。在診斷時，大多數患者已經處于慢性腎臟病 (CKD) 3-4期，這表明腎功能正在迅速下降。

方法

患者選擇和SVF治療前評估

在社區衛生中心確定的患者由工作人員腎病學家篩查；并進行了血清和尿液的確認性實驗室研究。UNAN-Leon招募了18名29-55歲（45.2±8.5平均±SD歲）的男性農業工人，他們被診斷為CKDu并且沒有其他合并癥。這些患者就診時的特征總結在表1（結果部分）中。患者根據eGFR進行分期，eGFR通過CKD-EPI方程式計算，因為它考慮了年齡、性別、種族和肌酐閾值0.9。eGFR=141× (Scr/0.9) ^?0.441×(0.993)年齡。

有2 名患者處于3a期（eGFR 59-45），6名患者處于3b期（eGFR 44-30），7 名患者處于4期，3名患者處于5期。第4期和第5期被認為是CKDu晚期疾病。招募的研究患者在SVF治療前接受了3個月的隨訪，以評估腎功能的穩定性。

3個月磨合期的護理標準包括每月隨訪檢查以確保符合治療目標：控制血壓、貧血、高尿酸血癥、酸堿狀態改變和電解質。

結果

細胞產物劑量

Lipoaspirate為每位患者產生243.8±79.5g脂肪組織，平均產生79±39.4×10⁶個活細胞（83.6±6.3%存活率）用于輸注（表1）。由于這種疾病狀態的最佳治療劑量是未知的，因此每位患者都接受了從他們各自的脂肪抽吸物中產生的細胞數量。根據我們團隊先前發表的治療下肢動脈功能不全患者的經驗，這些個體劑量均超過了35×10^6個SVF細胞的最低總數。獲得的SVF細胞總數和細??胞活力均與進入時的CKDu階段無關。

安全評估

監測三個階段的安全性：(1) 與侵入性操作相關的急性事件，(2) SFV 輸注后的急性全身反應，以及 (3) SVF 輸注后的長期臨床事件。脂肪抽吸術、腎動脈經主動脈導管插入術和 SVF 細胞輸注均已進行，沒有因這些操作引起的不良事件。沒有注意到過敏反應。

十名患者在CKDu晚期進入研究。在治療后36個月期間，沒有發生其他慢性不良事件（高血壓或腎實質內瘤形成的證據）。

潛在的臨床效用

腎體積

眾所周知，隨著慢性腎臟病的進展，腎臟的長度和體積都會減少，而CKD中腎臟體積的恢復異常罕見。因此，我們測量腎臟體積作為腎臟修復的一個替代指標。雖然承認樣本量小、非盲評估和單一放射科醫生作為讀者，但超過36個月的超聲研究表明SVF治療后腎臟體積有增加的趨勢（圖2A）。在12個月時，與基線相比，共有26/36個腎臟變大。在36個月時（考慮到3名死亡患者），24/30的腎臟仍然大于基線。

(A) 每個患者的腎體積 (cm3)，按慢性腎病階段（顏色點：階段3a – 綠色；3b – 藍色；4 – 橙色；和 5 – 紅色） ，從治療前（時間0）到治療后36個月。在每個時間點用實心條表示的總腎臟的平均體積。

(B) 每個患者的肺門腎動脈阻力指數 (RRI)，按慢性腎病階段（顏色點：階段 3a – 綠色；3b – 藍色；4 – 橙色；和5-紅色），來自治療前（時間0) 至治療后36個月。

阻力指數，肺門動脈

由于腎血管系統的進行性損傷和血管收縮，CKD還與高阻力指數和腎血流量減少有關。因此，測量腎阻力指數可以代表腎臟修復和改善的另一種替代測試。

在基線時，研究患者組的平均肺門RRI為0.68，主要由晚期疾病患者驅動 (>0.70)。治療后兩個月，31/36個腎臟的RRI顯示減少（改善）至平均0.61（Δ=0.07單位）。到6個月時，34/36個腎臟有反應，因為該組RRI進一步下降（改善）至0.57 (Δ=0.11)，在研究的其余時間穩定下來，直到36個月，最終平均值（減去3名死亡患者）計算為0.55（Δ= 0.13）（圖2B）。

腎功能

在治療前階段（3個月）期間，所有患者的腎功能 (eGFR) 均明顯下降，并且在晚期階段更為明顯（圖 3A）。治療后2個月，在所有階段都觀察到eGFR的快速改善。值得注意的是，在所有18名患者中都觀察到這種早期臨床反應，與接受的最終總細胞劑量無關。

在12個月時，處于3a和3b階段的患者的功能改善 (eGFR) 得以維持，而在SVF治療時患有晚期疾病的患者中則逐漸消失。在36個月時，初始eGFR>30（3a和 3b階段）的患者維持并進一步改善腎功能，獲得25.1%（3a階段）和12.4%（3a階段）功能。

在36個月的隨訪中，沒有SVF治療的3a或3b期患者需要透析。相比之下，匹配的歷史隊列中的5名3b期受試者，開始時eGFR介于30和44mL/分鐘之間，達到eGFR≤15并在平均33個月（范圍14-48個月）時成為透析候選者（表2；圖3B）。

(A) 總體腎功能。從治療前3個月到治療后36個月，每位患者（彩色點）的 eGFR（按慢性腎病類別分組）和每個階段組的平均值（實線），4個不同患者組以陰影表示顏色（3a – 綠色；3b – 藍色；4 – 橙色；5 – 紅色）。36個月時患者組的eGFR（腎功能）總體百分比改善（+，綠色）或惡化（-，紅色）。

(B) 與未經治療的3b期歷史對照相比，研究開始時處于3b期的6名SVF治療患者超過36個月的腎功能 (eGFR)。沒有SVF治療的患者腎功能下降，從而避免了腎透析的需要（藍色區域）。相比之下，未經治療的歷史對照3b期組（5名患者）腎功能下降，需要在診斷后4-48個月（平均-33個月）之間進行透析（eGFR<15ML/分鐘）（灰場）。

(C) 研究開始時處于第4階段的7名SVF治療患者超過36個月的腎功能 (eGFR) 與未經治療的第4階段歷史對照相比。雖然接受SVF治療的患者總體上表現出腎功能下降，但只有3名患者需要進行腎透析（范圍為治療后 18至36個月；橙色區域）。未經治療的歷史對照第4階段組（5名患者）的腎功能下降更為劇烈，需要在診斷后4-24個月（平均-17個月）之間進行透析（eGFR<15ML/分鐘）（灰色區域）（顏色圖參考網絡版）。診斷后4-48個月（平均-33個月）需要透析（eGFR<15ML/分鐘）（灰色區域）。

初始eGFRs<30的SVF治療患者繼續惡化，第4期和第5期在36個月時分別喪失29.2%和45.3%的腎功能。2名4期 CKDu患者在18個月時成為透析候選者，1名4期患者在36個月時成為透析候選者。對于第5期SVF治療的CKDu患者，所有患者都在12個月時成為透析的候選人。

具有6名4期CKDu患者的歷史隊列，開始時平均eGFR為24，下降到eGFR15，成為4至24個月透析的候選者。與歷史4期隊列相比，SVF治療的4期患者似乎需要透析延遲（圖3C）。

結論

本研究證明了間充質干細胞細胞作為治療不明原因慢性腎臟病特征性腎小管間質炎性缺血狀態的潛在療法的可行性和安全性。未來的間充質干細胞療法隨機對照研究可以為理解和治療這一嚴重的臨床問題提供更多有價值的見解。

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