4項(xiàng)研究表明干細(xì)胞治療糖尿病腎病，能改善eGFR和SCr水平

干細(xì)胞治療糖尿病腎病（DN）的安全性和有效性是醫(yī)學(xué)研究中的熱點(diǎn)話題。盡管干細(xì)胞治療總體上安全，但仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如低熱和頭暈等輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療糖尿病腎病前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在糖尿病腎病治療中發(fā)揮更大的作用。

近期，江西贛南醫(yī)科大學(xué)研究人員在國際期刊《medRxiv》上發(fā)表一篇有關(guān)“干細(xì)胞治療糖尿病腎病的療效和安全性：系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析”的綜述，該綜述大體意思是江西贛南醫(yī)科大學(xué)的研究人員整合了3,528項(xiàng)研究，并且在3528項(xiàng)研究篩選了4項(xiàng)高質(zhì)量研究，并對這四項(xiàng)高質(zhì)量研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析。

該研究綜述表明：干細(xì)胞移植能安全有效地通過降低微量白蛋白尿（MAU）來改善估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）和血清肌酐（SCr）水平，但不能改善尿白蛋白/肌酐比率（UACR）和血糖水平。

什么是糖尿病腎病

糖尿病（DM）是一種發(fā)病率較高的慢性疾病，仍然是全球重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，25%-40%的糖尿病患者會發(fā)展為繼發(fā)性糖尿病腎病（DN），并最終發(fā)展為終末期腎病（ESKD），這是一個(gè)不可逆的階段，腎臟完全喪失了過濾廢物和多余液體的能力。因此，患者依靠透析或腎移植來維持生命，同時(shí)還存在患心血管疾病和死亡的高風(fēng)險(xiǎn)。

干細(xì)胞治療（SCT）是一項(xiàng)很有前途的生物技術(shù)技術(shù)，應(yīng)用范圍十分廣泛，在臨床上已取得了令人矚目的進(jìn)展。已用于臨床前和臨床研究的干細(xì)胞包括臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）。

Norberto等人最近進(jìn)行了一項(xiàng)1b/2a期多中心RCT，以評估成人同種異體骨髓基質(zhì)干細(xì)胞移植對中重度DKD 患者的安全性、耐受性及治療效果。作者發(fā)現(xiàn)，18周的SCT導(dǎo)致估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）顯著改善，但不影響尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）。然而，Gaipov等發(fā)現(xiàn)SCT顯著降低微量白蛋白尿（MAU），而不影響eGFR或血清肌酐（SCr）水平。

因此，本系統(tǒng)評價(jià)與RCT的薈萃分析旨在探討干細(xì)胞移植在治療糖尿病腎病患者中的安全性和有效性，為干細(xì)胞移植從臨床試驗(yàn)到臨床應(yīng)用階段的轉(zhuǎn)化提供更深入的見解。

4項(xiàng)高質(zhì)量研究，表明干細(xì)胞治療糖尿病腎病，能安全有效地通過降低MAU來改善eGFR和SCr水平

方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science進(jìn)行全面系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，查找截至 2024年3月發(fā)表的有關(guān)DKD SCT的文章。使用RevMan V.5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

主要檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果：主要結(jié)果是eGFR；次要結(jié)果是 SCr、MAU、UACR 和不良事件發(fā)生率；其他相關(guān)結(jié)果測量包括代謝參數(shù)：糖化血紅蛋白、甘油三酯和葡萄糖。

篩選結(jié)果

符合條件的研究：PRISMA流程圖如圖1所示。系統(tǒng)性電子文獻(xiàn)檢索初步確定了3,528項(xiàng)研究。應(yīng)用排除標(biāo)準(zhǔn)后，四項(xiàng)試驗(yàn)被納入薈萃分析。

研究特征：基線數(shù)據(jù)和干預(yù)措施列于表1、2中。納入的研究發(fā)表于2016年至2023年之間，共有4篇文章和 90名參與者。共有53名 (58%) 患者接受了SCT。雖然所有納入的研究都應(yīng)用了SCT，但來源、劑量、頻率和注射方式各不相同。所有四項(xiàng)研究均使用骨髓作為干細(xì)胞來源，其中一項(xiàng)研究使用臍帶MSCs。兩項(xiàng)研究采用同種異體給藥，兩項(xiàng)研究采用自體給藥。

文章質(zhì)量評估：圖2和圖3總結(jié)了納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。四項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)不同，三項(xiàng)為RCT，一項(xiàng)為前瞻性開放標(biāo)簽研究。此外，這些研究的質(zhì)量評估顯示，三項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，一項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明至較高，因?yàn)槠溲芯咳藛T未合理應(yīng)用盲法程序。總體而言，納入的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

臨床研究結(jié)果

干細(xì)胞移植對eGFR的影響：eGFR是腎功能的重要指標(biāo)。腎臟疾病飲食調(diào)整和慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式通常用于估算GFR。四項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞移植顯著改善了eGFR水平。森林圖數(shù)據(jù)分析（圖4）顯示，與對照組的結(jié)果相比，SCT作為干預(yù)措施顯著改善了eGFR水平。

干細(xì)胞移植對SCr的影響：SCr水平可用于監(jiān)測DKD。在DKD早期，SCr可維持在正常范圍，但隨著病情進(jìn)展，其水平逐漸升高，因此監(jiān)測SCr水平對DKD的早期診斷和病情監(jiān)測有重要意義。3項(xiàng)研究報(bào)道了SCr水平，其相關(guān)的I2值為0％，因此本研究采用固定效應(yīng)模型。森林圖分析結(jié)果（圖5）顯示，SCT治療與SCr水平的顯著變化相關(guān)，以干細(xì)胞注射為干預(yù)措施的試驗(yàn)組糖尿病患者的SCr水平顯著降低。

干細(xì)胞移植對MAU的影響：MAU是DKD的早期標(biāo)志。持續(xù)性MAU與糖尿病患者發(fā)生臨床蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，提示MAU對預(yù)防DKD發(fā)展至關(guān)重要。兩項(xiàng)研究對MAU進(jìn)行了綜合分析，如圖6A所示。SCT與MAU水平的顯著變化相關(guān)，研究間異質(zhì)性較低，I₂值為41，提示研究結(jié)果一致性較高。森林圖數(shù)據(jù)分析顯示，SCT組的MAU水平顯著低于對照組。

干細(xì)胞移植對UACR的影響：UACR是尿蛋白排泄指標(biāo)，是早期篩查DKD的關(guān)鍵參數(shù)。UACR升高預(yù)示腎臟損傷的存在，尤其對于糖尿病患者。整合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們直觀地展示了UACR的研究結(jié)果（圖6B）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，SCT在降低UACR方面的作用未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的要求。此外，研究間異質(zhì)性較低。試驗(yàn)組和對照組之間的UACR無顯著差異。

不良事件

關(guān)于注射干細(xì)胞的安全性，我們對干細(xì)胞移植引起的不良反應(yīng)的研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良事件或嚴(yán)重不良事件均無顯著差異（圖7）。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病安全性和有效性的結(jié)果討論

先前的系統(tǒng)綜述證明了SCT對動物模型中慢性腎臟病的顯著作用，表明它有助于降低DKD的發(fā)病率。這種治療有效改善了腎功能，同時(shí)減少了腎損傷標(biāo)志物、腎纖維化和炎癥介質(zhì)的釋放，以及高血糖水平、MAU、eGFR和SCr水平。

在本研究中，我們納入了四項(xiàng)RCT，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植可以安全有效地改善糖尿病腎病患者的eGFR和SCr水平并降低MAU。然而，SCT并沒有改善UACR或血糖水平（補(bǔ)充圖1）。此外，兩組之間的不良事件發(fā)生率沒有顯著差異。

評估腎臟健康的兩個(gè)最有效的生物標(biāo)志物是eGFR和白蛋白尿（或蛋白尿）。

eGFR是準(zhǔn)確測量整體腎功能的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，eGFR的估算基于腎臟濾過血清學(xué)生物標(biāo)志物，最常見的是 SCr。在現(xiàn)有的動物模型和臨床試驗(yàn)中，SCT與腎功能的改善相關(guān)，例如GFR的穩(wěn)定或增強(qiáng)、蛋白尿的減少。

• Lin等在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)SCT具有潛在的腎臟保護(hù)作用，可顯著降低SCr和血尿素氮水平，減輕腎功能損害。
• Papazova等的薈萃分析顯示，SCT可減少慢性腎臟病的發(fā)生和進(jìn)展，尤其是通過改善尿蛋白、SCr和eGFR水平。

本研究的薈萃分析結(jié)果與這些發(fā)現(xiàn)一致，表明干細(xì)胞移植顯著改善了糖尿病腎病患者的疾病活動度、白蛋白尿、SCr和eGFR水平。然而，患者在哪個(gè)GFR水平下從SCT獲益最大仍未確定，臨床腎臟病學(xué)試驗(yàn)已探索了這一“治療窗口”，包括血管緊張素受體阻滯劑厄貝沙坦在DN中的應(yīng)用和魚油在IgA腎病中的應(yīng)用。

探索細(xì)胞再生療法的潛在機(jī)制是治療糖尿病腎病的關(guān)鍵。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病（DN）的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：

1. 向腎組織細(xì)胞分化：干細(xì)胞具有高度的自我復(fù)制能力和可塑性，能在特定微環(huán)境下多向分化，包括向腎組織分化的特性，參與多種細(xì)胞再生及組織損傷的修復(fù)。
2. 調(diào)節(jié)炎細(xì)胞浸潤：慢性炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能夠通過改善全身和腎臟局部炎癥來延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。它們能夠減少高血糖條件下近端腎管上皮細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并顯著減少腎臟和血液循環(huán)中白細(xì)胞介素16的表達(dá)，改善全身和腎臟炎癥。
3. 抗纖維化：糖尿病腎損傷中腎臟的纖維化與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中腎細(xì)胞表型的促纖維化改變有關(guān)。干細(xì)胞能夠降低促纖維化分子的表達(dá)水平，使得I型膠原蛋白和纖連蛋白表達(dá)明顯減少，細(xì)胞外基質(zhì)沉積減少，顯著改善腎臟纖維化。
4. 減少腎臟細(xì)胞凋亡：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過維護(hù)受損的足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，防止它們發(fā)生異常的細(xì)胞死亡，進(jìn)而有助于保持腎臟的結(jié)構(gòu)完整性和改善腎臟的病理狀況。
5. 調(diào)節(jié)自噬：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞自噬作用的能力，它們通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR信號通路，增強(qiáng)腎臟細(xì)胞的自噬過程，以此減輕腎臟組織的損傷。
6. 改善炎癥反應(yīng)：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過減輕全身和腎臟局部的炎癥反應(yīng)，有助于延緩糖尿病腎病（DN）的病程。它們能夠降低高糖環(huán)境下近端腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，減少血液中促炎細(xì)胞因子的含量，并提高抗炎細(xì)胞因子的水平。
7. 改善氧化應(yīng)激：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能夠?qū)⒆约旱木€粒體傳遞給受損的腎小管上皮細(xì)胞，從而緩解氧化應(yīng)激并防止細(xì)胞死亡。
8. 抑制纖維化：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過多種機(jī)制抑制腎臟纖維化，包括通過miRNA-451a負(fù)調(diào)控抑制細(xì)胞周期的抑制劑P15和P19，重新開始被阻斷的細(xì)胞周期，逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和腎纖維化。

這些機(jī)制共同作用，使得干細(xì)胞治療在糖尿病腎病的治療中顯示出潛力和前景。

結(jié)論

本研究結(jié)果提示干細(xì)胞移植可作為糖尿病腎病的潛在治療方式，可顯著改善eGFR、降低SCr、降低MAU，從而減輕腎臟損害。但本研究也顯示干細(xì)胞移植對改善UACR水平無效。由于納入研究間存在明顯異質(zhì)性，我們的結(jié)果有待大樣本RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

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參考資料：doi:https://doi.org/10.1101/2024.11.07.24316903

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