2020年2月3日，湖北醫科大學附屬太和醫院在行業期刊《干細胞研究與治療》上發表了一篇關于《臍帶間充質干細胞移植治療腦癱的治療證據》的一項隨機對照試驗。

臨床數據表明，臍帶間充質干細胞（hUC-MSC）移植結合康復治療對改善腦癱患兒的粗大運動和綜合功能是安全有效的。患者日常生活活動能力、量表效度以及運動功能在移植后都得到了顯著改善。

什么是腦癱？

腦癱 (CP) 是一種由發育中腦部非進行性損傷導致的運動和姿勢障礙綜合征。腦癱通常伴有相關障礙，如認知困難、聽力或視力障礙以及癲癇。因此，腦癱被認為是兒童殘疾的主要原因。

據報道，腦癱的總體患病率為每1000個活產嬰兒中有2.11個 。因此，由于腦癱對人口質量的影響以及對相關家庭和財政資源的沉重負擔，腦癱已成為全世界日益嚴重的公共衛生問題。

由于腦性癱瘓的臨床表現復雜，治療策略通常需要多學科合作。目前的支持治療依賴于神經營養藥物、骨科手術、康復和高壓氧治療。然而，由于沒有一種治療方法針對腦損傷，治療效果有限。因此，需要新的治療方案來進一步促進患者的身體功能和生活質量。

干細胞與腦癱

干細胞療法作為一種新興的治療方法，近年來在腦癱治療領域引起了廣泛關注。與其他類型的干細胞相比，人臍帶間充質干細胞 (hUC-MSC) 具有易于獲取、低免疫原性和免疫抑制潛力等特點，因而頗具吸引力。

臨床病例報告顯示，hUC-MSC和骨髓單核細胞移植后，粗大運動和認知功能得到改善。此外，回顧性隊列分析顯示，人類胚胎干細胞治療后粗大運動功能分類評分顯著提高。雖然這些研究顯示了初步益處，但仍需要在隨機臨床試驗中提供進一步的治療證據以進行系統評估。

在中國，康復是腦癱的常見治療手段。然而，hUC-MSC移植能否進一步提高康復治療效果仍不得而知。此外，關于腦癱干細胞治療后功能改善的機制知之甚少。為了評估hUC-MSC移植對腦癱患者的治療潛力，我們進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。

干細胞治療腦癱患者39例，顯著提升運動能力和生活質量！

在進行研究特定程序之前，已獲得湖北醫藥學院附屬太和醫院機構審查委員會 (IRB) 的倫理批準（倫理批準號20140801）。

方法：患者隨機分成兩組后接受四次輸血，并在最后一次給藥后1個月（51±7天）、3個月（111±7天）、6個月（201 ±7天）和12個月（381±15天）完成四次預定的就診。（見圖1）

圖1：研究流程圖

結果

總共從2014年8月8日至2016年12月31日招募了40名患者，其中1名患者在未接受任何治療的情況下撤回知情同意并失訪。因此，39名患者完成了所有研究評估。最后一名患者的最后一次就診于2018年2月完成。

1.臨床療效評估

主要終點是通過一系列可測量量表相對于基線的評分變化來評估的。基線時，兩組之間的日常生活活動能力（ADL）、量表效度（CFA）和運動功能（GMFM-88）評分沒有顯著差異。

• 根據重復測量的二向方差分析，兩組所有功能評估的量表評分均隨時間推移而增加。雖然在每個時間點進行了進一步的比較，但hUC-MSC組在最后一次給藥后 3、6 和 12 個月的ADL評分改善更明顯（見圖2）
• 同樣，hUC-MSC組在3和6個月的CFA評分改善更明顯。
• 但是，直到hUC-MSC移植后6個月才觀察到GMFM評分的更大改善。

圖2：各組間ADL、CFA和GMFM的改善情況。

2.腦代謝變化

為了解局部腦葡萄糖代謝情況，我們利用PET/CT檢測氟脫氧葡萄糖（18F?-FDG）的標準化攝取值（SUV）。

作為可選評估，對照組8例、hUC-MSC組5例患者均完成了該項檢查。在最后一次就診時測量各腦區平均SUV，并與個體基線水平進行比較。

• 結果發現，3例患者（及圖3中的患者編號11、12、13 ）在移植hUC-MSC后，所有腦區SUV均增加50%以上。
• 此外，對照組未觀察到明顯變化。

圖3：干預后患者腦代謝變化。

3.安全評估

為了評估治療的安全性，分析了不良反應（AE）的發生率，發現各組之間沒有顯著差異。

• AE的嚴重程度為輕度或中度。未觀察到嚴重不良事件 (SAE)。
• 特別是，對治療后24小時內發生的病例進行了密切隨訪，以確定移植排斥反應。三例發燒病例被認為與研究干預有關，因為其在移植后24小時內發病。在這些病例中，體溫低于38.5°C，所有患者在支持治療后2天內均康復。

討論

我們的臨床結果表明，在康復的基礎上，hUC-MSC 移植可顯著增強腦性癱瘓患兒的粗大運動和認知功能。雖有病例報告顯示其安全性和有效性，但關注靜脈hUC – MSC移植與康復同時進行的隨機試驗較少，于是開展雙盲臨床試驗。

安全性方面，治療后12個月內結果良好，AE發生率各組無顯著差異，未觀察到SAE，短暫性低熱可能與移植有關，且hUC – MSC因低免疫原性和免疫調節作用在免疫學上是安全的，目前仍在進行長期隨訪收集數據。

治療效果上，ADL、CFA和GMFM評估顯示移植對康復治療效果顯著增強，6個月時改善達峰值并持續12個月，可能與旁分泌作用有關，患者在腦損傷數年后仍可受益，這或許與抗炎潛力有關。靜脈給藥優于鞘內注射，本研究采用的移植劑量得到指南支持且重復給藥以降風險，目前病例研究中移植劑量和途徑差異大。

在發病機制方面，通過PET掃描評估腦代謝活動，hUC – MSC組部分患者SUV明顯增加而對照組無變化，表明腦代謝改善可能在功能改善中有重要作用，但腦代謝改善是否與抗炎潛力有關尚不清楚。

本研究存在一些潛在局限性。首先，樣本量較小，無法對患者的年齡范圍和神經影像學特征進行分層分析。因此，本研究無法解決治療效果的個體差異。其次，由于數據限制，無法分析組間腦代謝活動。

結論

本研究評估了hUC-MSC移植對腦癱患者的療效和安全性。我們的數據表明，hUC-MSC移植結合基本康復是安全的，并且在改善腦癱兒童的粗大運動和認知功能方面更有效。這些發現為腦癱患者的新治療策略提供了見解。

我們研究中的治療窗口、移植途徑和劑量對于臨床應用而言是相當重要的。盡管樣本相對有限，但我們對大腦代謝活動的探索為hUC-MSC治療的機制提供了一些見解。進一步的研究可以集中在神經影像學和神經炎癥上，以闡明確切的機制。

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參考資料：

Gu, J., Huang, L., Zhang, C. et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther 11, 43 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1545-x

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