干細胞移植治療神經系統疾病：現狀和未來展望

近年來，干細胞移植技術在神經系統疾病的應用不斷在探討，2022年，《biology》醫學雜志刊發了《干細胞移植治療和神經系統疾病：現狀和未來展望》。

這篇文章總要綜述突出了神經系統疾病可用治療選擇的范圍，特別是干細胞移植治療，這提供了新的希望。例如干細胞移植治療。個體神經系統疾病的治療與不同的病理生理條件相關，因此移植治療必須在風險最小的最佳條件下進行。憑借出色的動物模型和人體試驗中的小規模觀察，干細胞移植的前景與日俱增。干細胞療法提供了支持合理治療目的的令人滿意的數據。

干細胞移植治療神經系統疾病：現狀和未來展望

神經退行性疾病是一個全球性的健康問題，治療選擇不足，無法恢復受損的神經系統。隨著技術的進步，健康科學家繼續尋找治療神經退行性疾病的新方法。神經元和神經膠質細胞丟失或受傷可導致多種神經系統疾病的發展，包括帕金森病、中風和多發性硬化癥。

導致神經退行性疾病的主要因素是什么？

衰老？

衰老是一種生物學現象，在人類中，衰老通常與不良生理問題有關，包括神經系統疾病的發展。由于阻止軸突修復的抑制性微環境的生長，較老的神經系統的神經元再生能力較差。目前的研究旨在推廣基于細胞的替代方法，包括一些已經在有限的臨床試驗中測試過的方法。

神經系統疾病可分為三種主要類型：

• ①與特定大腦區域神經元丟失相關的疾病，例如帕金森病 (PD) 和多發性硬化癥 (MS)；
• ②與急性損傷后的神經元丟失有關的疾病，例如中風；
• ③以及與細胞功能受損相關的疾病，例如癲癇。

導致大腦異常發展的病因通常是多因素的，包括衰老、環境因素、慢性壓力、創傷性腦損傷和基因突變，例如在淀粉樣前體蛋白 (APP)、早老素-1和-2中發現的基因突變，或載脂蛋白E (ApoE)，它們都與神經退行性疾病的發展有關。

各種干細胞治療神經系統疾病的特性

胚胎干細胞和誘導多能干細胞：胚胎干細胞 (ESCs；圖1) 長期以來一直用于許多神經退行性移植模型。2002年，Isacson證明未分化的小鼠胚胎干細胞可以整合到大鼠PD模型的紋狀體中，分化為多巴胺能 (DA) 神經元，并恢復運動功能的喪失。

多能干細胞作為細胞替代品的重要性：人類iPSC是產生蛋白質特異性和疾病特異性多能細胞的重要來源。將分化的iPSCs用于神經退行性疾病的體外研究代表了一種有希望的方法來了解驅動這些疾病的機制，因為原代人類神經元不容易用于實驗（圖2）。

基于細胞的分析，包括間充質干細胞的使用，已經在臨床前和臨床上進行了檢查。許多干細胞療法被認為是通過用健康的神經元代替退化的神經元來治療疾病（圖3）。

神經干細胞：在妊娠9.5到12周之間，人類胚胎的端腦和間腦包含具有基礎干細胞的所有屬性的細胞。它們以足夠快的速度繁殖，可用于治療患有各種疾病的人類患者。這些細胞能夠分化成神經元（具有生理電活動）、星形膠質細胞和少突膠質細胞，類似于觀察到的嚙齒動物神經干細胞的能力。

許多神經系統疾病的動物模型已經用神經干細胞移植得到了有效的治療。

間充質干細胞：間充質干細胞 (MSCs) 可以從各種分化組織中分離出來，包括脂肪、韌帶、骨髓基質細胞、牙髓、皮膚和胎兒附件。與ESCs或iPSCs相比，間充質干細胞有一些缺點；例如，在體外和體內移植后，隨著年齡的增長，MSCs的數量減少、增殖能力下降和分化能力下降。

• 骨髓間充質干細胞：骨髓間充質干細胞（BMSCs）可在體內分化成脂肪、韌帶、骨和大多數骨髓中發現的基質細胞，在保護造血干細胞、調節造血微環境、根深蒂固的骨再生和生長方面發揮著重要作用。心肌梗塞 (MI) 會導致長期的心肌細胞損傷。由于其多能分化潛能、最小的免疫原性和出色的可轉移性，BMSCs可作為治療心血管疾病的合適種子細胞。
• 臍帶血間充質干細胞：體外研究表明，臍帶血（UCB）-MSCs具有廣泛的文化記憶，可以大規模開發，不發生衰老，影響更顯著。然而，UCB-MSCs的成骨潛力低于BMSCs。與BMSCs相比，UCB-MSCs的潛在用途仍然存在爭議，并且這些細胞尚未在體內進行評估以用于骨恢復。最廣為人知的兒童癱瘓原因是腦癱，目前尚無治愈方法。目前臨床試驗正在探索臍帶血間充質干細胞在治療兒童腦癱性癱瘓中的應用。

干細胞移植在神經再生中的新機制

移植細胞對身體的影響很多，可歸因于多種因素，包括為內源性細胞提供支持的新細胞的整合和免疫調節作用。將移植物衍生的神經元成功整合到宿主網絡中可以修復受損的大腦區域并恢復行為異常。在腦移植手術后觀察到的患者行為恢復被假設是由于大腦內建立了新的突觸連接。

在一項涉及PD患者的研究中，研究人員發現，移植后24年，檢測到移植物衍生的DA神經元特異性神經肽揭示了殼核的神經支配。神經膠質損傷與各種疾病有關，包括中風、MS和阿爾茨海默病 (AD)，并且已經檢查了這些細胞的替代，具有顯著的陽性結果（在“神經膠質細胞移植”部分中有更詳細的描述）。移植細胞可以通過分泌神經營養因子（包括腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）和神經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF））來支持宿主神經元的存活和恢復。已知可促進宿主神經元存活并促進移植細胞存活、遷移和分化 。

另一個關鍵的治療機制涉及移植的SC與大腦中免疫系統之間的相互作用。一些研究表明，SC移植可減少神經炎癥，導致神經元死亡。

干細胞移植治療神經系統疾病的臨床研究進展

造血干細胞移植成為多發性硬化癥的患者新選擇

造血干細胞移植（aHSCT）代表了研究最全面的綜合疾病改善療法 (DMT)，具有有限的毒性。造血干細胞移植主要用于治療MS，作為一種抗炎和免疫調節療法，得到大量科學證據的支持；但是，必須耐受造血干細胞移植才能有效。

已經描述了對年輕患者的有利影響，包括更短的病程、更好的擴展殘疾狀態量表 (EDSS) 評分、炎癥性疾病的持續性降低以及其他合并癥的缺乏。進展評估必須評估進展和妥協，例如損傷穩定的回歸或新神經系統疾病的發展。

干細胞移植治療阿爾茨海默病

各種干細胞已被探索用于治療目的，包括ESCs、iPSCs、BMSCs 和ADMSCs。源自SCs的神經元可以整合到宿主大腦的現有神經網絡中。在動物模型中，SC移植會導致乙酰膽堿水平升高，從而增強認知和記憶力。

干細胞移植治療漸凍癥的臨床進展

漸凍癥（ALS）是一種以嚴重運動神經元退化為特征的神經退行性疾病，導致癥狀包括肌肉退化、虛弱、肌束顫和痙攣。ALS是世界上最普遍的運動神經元退行性疾病，由于運動神經元逐漸喪失和骨骼肌無力，尤其是負責呼吸的肌肉，患者往往會在發病后3至5年內死亡，從而導致ALS引起的死亡。

鑒于SC具有卓越的可塑性和分化成各種神經元譜系的能力，一種有希望的ALS替代療法是SC療法。因此，SCs代表了細胞替代的寶貴來源。當局部或全身移植時，干細胞可以遷移到與疾病相關的位點以發揮治療作用。幾種干細胞可用于改變現代細胞療法中的疾病病理生理學，包括減緩或阻止疾病進展，可能是通過為周圍細胞提供防御因子。

神經干細胞移植治療腦缺血性中風

缺血性中風是導致死亡和受傷的常見原因，沒有可用的治療方法。干細胞移植代表了一種潛在的治療途徑，因為中風會導致不可逆的神經元損傷和神經組織損傷。

神經干細胞（NSCs）是一種獨特的干細胞群，僅在CNS中形成，可以分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，可以彌補內源性神經元的缺陷，提高炎癥微環境中的細胞存活率。

在缺血性中風的體外和體內模型中，Sun等人研究了源自兩種SCs、NSCs和hiPSC衍生的心肌細胞的外泌體的抗缺血作用。

總體而言，這些發現表明，從無細胞治療方法中獲得的SC衍生外泌體可用于治療中風相關損傷。用于治療缺血性和出血性中風模型的細胞移植分析如表2所示。

干細胞移植治療中風臨床試驗

探索干細胞移植治療中風療效的個別實驗正在進行中。最近的研究證實，成功移植到中風受損大腦區域的人類神經元細胞在單個患者的初始移植后可存活長達2年。在PD患者中進行的其他細胞移植研究已經注意到移植后移植細胞的存活時間長達14年 。

干細胞移植需要在轉化為實際臨床應用之前進行額外的研究。開發基于干細胞的中風治療范式需要專家、臨床醫生、管理人員和行業代表通過臨床前和臨床評估建立指南。

2009年制定了一套基于干細胞研究的基本指南，隨后在2011年初進行了更新。對現有中風治療干細胞研究的分析提高了臨床轉化治療策略出現的可能性。使用干細胞療法治療中風的臨床試驗見表3。

干細胞在神經炎癥中的神經保護作用

神經系統問題會擾亂大腦和脊髓的正常功能，是全球死亡和殘疾的主要原因。言語、記憶、感覺運動和自主神經功能都受到中樞神經系統功能障礙的影響，這會對患者的生活質量產生重大影響。SCs 在神經炎癥中的神經保護作用見表4。

細胞移植的成功及其治療神經炎癥的功效取決于幾個參數，包括給藥途徑、劑量和時間，但使用的細胞類型是最重要的。

重要的是，干細胞療法提供了一種特別適合對抗急性和慢性炎癥的治療模式。慢性干細胞療法旨在通過刺激血管生成、神經發生、血管生成和突觸發生等再生機制來激活大腦再生和再灌注。它可以恢復大腦基礎設施，例如BBB，并隔離炎癥損傷，例如氧化應激和線粒體損傷。

結論

干細胞移植技術為很多神經系統疾病帶來了新的方法，除了細胞替代之外，干細胞通過免疫調節、營養作用、神經保護或血管發生的刺激都有一定的臨床應用價值。這種細胞療法代表了一種潛在的途徑，患者最終可能通過該途徑獲得過上更正常生活的能力。

目前全球都在努力建立監管準則和標準，以確保患者的安全。在不久的將來，干細胞療法將對人類健康產生重大影響。

參考資料：Biology 2022, 11(1), 147; https://doi.org/10.3390/biology11010147

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/17/10138/htm

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