概述：本文旨在綜述近十年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細(xì)胞治療脂肪肝的臨床研究進(jìn)展，為脂肪肝患者臨床治療提供參考。

脂肪肝，特別是非酒精性脂肪肝?。∟AFLD），在全球范圍內(nèi)患病率逐年上升，已成為一個重要的公共健康問題。這種疾病不僅與肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂疾病密切相關(guān)，還可能進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝臟疾病，如肝硬化和肝癌。傳統(tǒng)的治療手段主要側(cè)重于生活方式的改變和藥物治療，但效果有限。近年來，干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為脂肪肝的治療提供了新的策略。

脂肪肝的治療方法

目前，治療脂肪肝的方法主要包括生活方式的改變、藥物治療、中醫(yī)治療和干細(xì)胞療法等。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

許多患者難以堅持健康的飲食和規(guī)律的運動，這是脂肪肝治療中的一個常見難題。而過度依賴藥物治療，如降酶藥物，可能會掩蓋病情的真實進(jìn)展，導(dǎo)致患者放松對基礎(chǔ)性治療的重視。并且傳統(tǒng)治療方法對于某些患者可能效果有限，特別是對于重度脂肪肝或伴有肝功能異常的患者。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療脂肪肝作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為脂肪肝患者提供新的修復(fù)策略。

干細(xì)胞治療脂肪肝的原理和機(jī)制

• 分化能力：干細(xì)胞具有分化為肝細(xì)胞的潛能，這是干細(xì)胞治療脂肪肝的理論基礎(chǔ)。研究表明，干細(xì)胞可以分化成具有功能性的肝細(xì)胞，幫助恢復(fù)肝臟的正常功能。
• 免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞能夠通過分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子來減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，降低免疫細(xì)胞對肝臟的攻擊，從而減緩脂肪肝的進(jìn)展。
• 抗纖維化：干細(xì)胞治療還有助于減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程，這是脂肪肝向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟。干細(xì)胞通過抑制肝星狀細(xì)胞的激活和增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而對抗纖維化。
• 抗炎作用：干細(xì)胞能夠減少肝臟中的炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）的產(chǎn)生，從而減少肝臟的炎癥損傷。
• 胰島素增敏：干細(xì)胞治療可能通過改善胰島素敏感性來調(diào)節(jié)糖脂代謝，這對于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療尤為重要，因為胰島素抵抗與肝臟脂肪積累密切相關(guān)。
• 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝：干細(xì)胞通過影響脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)，減少肝臟中的脂肪積累，改善脂肪肝的脂質(zhì)代謝紊亂。

近10年國內(nèi)有哪些醫(yī)院開展干細(xì)胞治療脂肪肝的臨床研究？

2015年5月26日，福建醫(yī)科大學(xué)福宗臨床學(xué)院肝膽外科聯(lián)合福建醫(yī)科大學(xué)附屬孟超肝膽醫(yī)院在國際期刊《Molecular Medicine Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于Intrahepatic transplantation of adipose?derived stem cells attenuates the progression of non?alcoholic fatty liver disease in rats（脂肪干細(xì)胞肝內(nèi)移植可減緩大鼠非酒精性脂肪肝的進(jìn)展）的研究成果。^【1】

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是影響各種人群整體健康的慢性肝損傷的主要原因之一。

方法：本研究將從Sprague-Dawley大鼠脂肪組織中分離的脂肪組織來源的干細(xì)胞（ADSC）通過門靜脈移植到高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟中，以減緩非酒精性脂肪性肝病的病情進(jìn)展。

結(jié)果：脂肪干細(xì)胞移植降低了血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、總膽固醇、甘油三酯和脂肪酸的水平，并降低了肝勻漿中丙二醛的含量。這些數(shù)據(jù)表明脂肪干細(xì)胞移植改善了肝功能，并降低了脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激。此外，脂肪干細(xì)胞移植可減緩肝臟病理變化，減少脂質(zhì)積聚，并下調(diào)促炎因子腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的血清水平。

結(jié)論：移植脂肪干細(xì)胞可減緩高脂飲食引起的非酒精性脂肪性肝病的疾病進(jìn)展，因此可能為非酒精性脂肪性肝病的治療提供一種潛在的治療方法。

2017年12月20日，天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院檢驗科聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心在國際期刊《Molecular Medicine Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cells reverse high?fat diet?induced non?alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice（間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制小鼠CD4+T淋巴細(xì)胞逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的非酒精性脂肪肝）的研究成果。^【2】

背景：盡管間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的多能性使其成為臨床應(yīng)用的有吸引力的選擇。但目前，MSC治療非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的效果尚未受到太多關(guān)注。

方法：在本研究中，采用致密骨衍生方法分離小鼠MSC (mMSC)，并使用高脂飲食建立小鼠NAFLD模型。使用流式細(xì)胞術(shù)分析mMSC的免疫表型特征。

結(jié)果：致密骨衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞移植減少了高脂飲食引起的體重增加、皮下脂肪組織擴(kuò)張、脂肪變性、小葉炎癥和肝纖維化。

結(jié)論：致密骨衍生間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過其抑制CD4+ T細(xì)胞活化的能力在非酒精性脂肪性肝病治療中發(fā)揮臨床價值。

2019年11月3日，解放軍總醫(yī)院在國際期刊《Stem Cells International?》上發(fā)表了一篇關(guān)于Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法可改善肥胖2型糖尿病小鼠的非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。^【3】

結(jié)果表明，人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善非酒精性脂肪肝疾病并逆轉(zhuǎn)db/db小鼠的代謝綜合征。因此，人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以作為患有非酒精性脂肪肝疾病的2型糖尿病患者的新型治療劑。

2021年12月23日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院聯(lián)合解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科在《解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報》上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的機(jī)制研究的文章。^【4】

背景：非酒精性脂肪肝患病率快速增長，已經(jīng)成為威脅人類健康的主要代謝性疾病之一，但臨床治療手段非常有限。間充質(zhì)干細(xì)胞因其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用被廣泛用于代謝性疾病研究，展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景。

目的：觀察臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的治療作用，并初步探討其作用機(jī)制。

方法：造模成功小鼠隨機(jī)分為模型組(NAFLD組，n=6)和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）處理組(UC-MSCs組，n=6)，另選正常小鼠作為對照組(n=6)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）組小鼠給予尾靜脈輸注UC-MSCs，每周1次，連續(xù)4周，治療結(jié)束后檢測各組小鼠糖代謝、肝功能、脂代謝指標(biāo)。

結(jié)果：與NAFLD組比較，UC-MSCs組小鼠的糖代謝明顯改善(P均<0.05)，血清轉(zhuǎn)氨酶及血脂水平明顯下降(P均<0.05)。HE結(jié)果顯示，對照組肝細(xì)胞形態(tài)正常，NAFLD組肝細(xì)胞呈彌漫性脂肪變，并見炎細(xì)胞灶浸潤，以上病理改變在UC-MSCs組得到明顯改善。炎癥因子檢測結(jié)果顯示，UC-MSCs治療后增高的促炎因子表達(dá)下調(diào)，降低的抑炎因子表達(dá)上調(diào)(P均<0.05)。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著減輕T2DM小鼠的脂肪肝，考慮與調(diào)節(jié)肝組織中巨噬細(xì)胞表型、減輕肝慢性炎癥相關(guān)。?

2022年9月12日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院在期刊《Adipocyte》上發(fā)表了一篇關(guān)于Adipose-derived mesenchymal stem cell-secreted extracellular vesicles alleviate non-alcoholic fatty liver disease?via?delivering miR-223-3p（脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡通過遞送miR-223-3p緩解非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。^【5】

這項研究闡明了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC-EVs）通過傳遞抗纖維化miR-223-3p和隨后的E2F1抑制來延緩非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展，這可能表明裝載miR-223-3p的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是治療非酒精性脂肪性肝病的潛在方法。

2022年12月31日，山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院在國際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1（間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體miR-24-3p通過靶向Keap-1改善非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。^【6】

背景：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無批準(zhǔn)的有效治療方法。

結(jié)果：最初結(jié)果表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSCs) 衍生的Exo治療顯著抑制了棕櫚酸(PA) 刺激的小鼠肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累、活性氧(ROS) 生成和炎癥反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的Exo給藥持續(xù)地改善了高脂飲食(HFD) 誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中的代謝紊亂、肝功能障礙和脂肪變性。此外，來自間充質(zhì)干細(xì)胞的Exo顯著減輕了HFD引起的肝臟脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥和氧化應(yīng)激。

結(jié)論：研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體miR-24-3p通過靶向Keap-1信號發(fā)揮保肝作用，為非酒精性脂肪性肝病治療提供了潛在的治療價值。

2023年5月27日，南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合天津第一中心醫(yī)院在國際期刊雜志《Molecular and Cellular Biochemistry》上發(fā)表了一篇關(guān)于Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis（骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體通過抑制鐵死亡減輕脂肪肝移植膽道缺血再灌注損傷）的文章。^【7】

研究表明：我們發(fā)現(xiàn)鐵死亡在脂肪肝的缺血再灌注損傷中至關(guān)重要，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可有效減輕缺血再灌注損傷和隨后的膽管纖維化。

2024年6月17日，解放軍醫(yī)學(xué)院、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科和南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合在《解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報》上發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析。^【8】

背景：2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)常并發(fā)，二者共患可加劇并發(fā)癥及靶器官的損害。近年來國內(nèi)外間充質(zhì)干細(xì)胞治療代謝病正在興起，但其臨床研究比較缺乏。

目的：分析臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)對T2DM和NAFLD共病患者的治療效果。

方法：選取2015年10月—2018年12月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科的T2DM合并NAFLD患者，按照隨機(jī)化原則1∶1分配至臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組。

結(jié)果：在治療9周后，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組空腹血糖水平顯著低于治療前，并在治療9周和20周時顯著低于安慰劑組。同時，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)(<7.0%)比例在治療的第9周、第20周和第48周，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組患者顯著高于安慰劑組。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可在一定程度上改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝狀況。?

干細(xì)胞治療脂肪肝的研究進(jìn)展

截止2024年9月18日，國內(nèi)萬方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細(xì)胞治療脂肪肝的相關(guān)文章研究成果有126條。

結(jié)論

干細(xì)胞療法為脂肪肝的治療提供了新的方向，有望從根本上改善患者的病情，減少對傳統(tǒng)治療手段的依賴。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細(xì)胞治療將在脂肪肝治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療脂肪肝的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫的建立、細(xì)胞特性的檢測等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝病的新聞資訊！

【1】Pan F, Liao N, Zheng Y, Wang Y, Gao Y, Wang S, Jiang Y and Liu X: Intrahepatic transplantation of adipose?derived stem cells attenuates the progression of non?alcoholic fatty liver disease in rats. Mol Med Rep 12: 3725-3733, 2015.

【2】Wang H, Zhang H, Huang B, Miao G, Yan X, Gao G, Luo Y, Chen H, Chen W, Yang L, Yang L, et al: Mesenchymal stem cells reverse high?fat diet?induced non?alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice. Mol Med Rep 17: 3769-3774, 2018.

【3】Li, Bing, Cheng, Yu, Yu, Songyan, Zang, Li, Yin, Yaqi, Liu, Jiejie, Zhang, Lin, Mu, Yiming, Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice, Stem Cells International, 2019, 8628027, 12 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/8628027

【4】高杰清,薛婧,李冰,等.間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的機(jī)制研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2021,42(12):1298-1303.

【5】Lujian Zhu, Qin Wang, Maodong Guo, Hao Fang, Ting Li, Yin Zhu, Huimian Jiang, Peiguang Xiao & Minli Hu. (2024) Mesenchymal Stem Cell–Derived Exosomes in Various Chronic Liver Diseases: Hype or Hope?. Journal of Inflammation Research 17, pages 171-189.

【6】Xiaolin Du, Haiyan Li, Xingjun Han, Wenlu Ma,Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1,Biochemical and Biophysical Research Communications,Volume 637,2022,Pages 331-340,ISSN 0006-291X，https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.11.012.

【7】Tian, X., Wu, L., Li, X. et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis. Mol Cell Biochem 479, 881–894 (2024). https://doi.org/10.1007/s11010-023-04770-8

【8】趙健,王岳鵬,侯禹,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2024,45(06):571-577+583.

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