導讀：間充質干細胞因其獨特的生物學特性和臨床應用的便利性，大規模應用于治療肝衰竭的臨床研究上，為肝衰竭患者開辟了一條新的治療方向。間充質干細胞通過低免疫原性、自我更新能力、多向分化潛力以及分泌多種細胞因子的能力，使得它們在促進肝組織修復和再生方面具有獨特優勢，為治療肝衰竭帶來了新的希望。

浙大附一醫院：干細胞療法為不同類型肝衰竭患者帶來新希望

浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室以及國家感染性疾病臨床醫學研究中心的研究員周嘉航、陳鋆瑤和曹紅翠等人在期刊《基礎醫學與臨床》上發表了一篇關于間充質干細胞移植治療肝臟疾病的研究進展的研究成果。

深度探討了間充質干細胞（MSCs）在肝臟疾病治療中的巨大潛力。該研究得到了國家重點研發計劃“干細胞及轉化研究”專項經費和國家自然科學基金的資助。^【1】

什么是肝臟疾病：肝臟疾病，尤其是肝硬化和肝衰竭，對人類健康構成了重大威脅，嚴重影響患者的生活質量和生存率。作為人體的化學工廠，肝臟執行著超過500種生命維持功能，包括代謝、解毒、合成以及免疫調節等。一旦肝臟功能嚴重受損，不僅影響消化吸收、能量代謝和凝血功能，還會引發一系列并發癥，如腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張出血等，極大地降低了患者的生活質量，并增加了死亡風險。

肝衰竭的傳統治療方法：當前，對于肝硬化和肝衰竭等終末期肝臟疾病，內科治療方法主要包括藥物治療、營養支持、并發癥管理等，但這些方法往往只能暫時緩解癥狀，難以逆轉疾病進程。藥物治療雖能在一定程度上控制炎癥和纖維化，但其效果有限，且難以解決肝細胞大量死亡和肝組織結構破壞的問題。營養支持和并發癥管理則更多地起到輔助作用，難以從根源上改善肝功能。

面對內科治療的局限性，肝移植被視為治療終末期肝病的金標準，但供體短缺、手術風險和高昂成本限制了其廣泛應用。因此，尋找更有效、更安全的治療手段成為當前醫學研究的熱點。

近年來，隨著再生醫學的發展，間充質干細胞（ＭSCs）因其具有多向分化潛能和免疫調節功能，有望在臨床上用于治療各種病因所致的肝硬化、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭以及肝移植后的并發癥等肝臟疾病。

本文主要介紹浙大附一醫院在肝臟疾病的臨床研究中關于間充質干細胞治療各種類型肝衰竭患者的進展以及歷年來間充質干細胞治療肝衰竭的臨床案例研究。

01.歷年來干細胞治療慢加急性肝衰竭的臨床研究

2012年發表了一項研究，評估了臍帶來源的間充質干細胞輸注對HBV相關性ACLF（乙型肝炎病毒相關性急性肝衰竭HBV-ACLF）患者的安全性和初步療效。 ^【2】

共有43例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者參加 了這項研究，其中24例患者接受了臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）治療， 19例患者接受了0.9％氯化鈉溶液作為對照。

試驗期間未觀察到明顯的不良反應， 輸注臍帶間充質干細胞顯著提高了慢加急性肝衰竭患者的存活率，降低了終末期肝病模型評分，增加了血清白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活性和血小板數，并且顯著降低了血清總膽紅素和丙氨酸氨基轉移酶。

這項研究證明臍帶間充質干細胞輸注在臨床上是安全的，可作為乙型肝炎病毒相關性急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的一種新的治療方法。

骨髓來源的間充質干細胞（BM-MSCs ） 也被用于臨床治療乙型肝炎病毒相關性急性肝衰竭（HBV-ACLF）。2017年發表了一項研究納入了110例慢加急性肝衰竭患者，其中54例對照組患者僅接受標準藥物治療，56例實驗組患者每周輸注異體骨髓來源的間充質干細胞。^【3】

研究證實了外周輸注異體骨髓來源的間充質干細胞對乙型肝炎病毒相關性急性肝衰竭患者安全、方便，并且可通過改善肝功能、降低嚴重感染發生率從而顯著提高24周生存率。

由此可見臨床上使用間充質干細胞治療HBV-ACLF是安全有效的，但由于慢加急性肝衰竭發病和進展都十分迅速，使得用間充質干細胞治療此病的臨床研究開展不夠廣泛。

02.歷年來干細胞治療慢性肝衰竭的臨床研究

目前臨床上已開展了許多關于間充質干細胞治療慢性肝衰竭（CLF）的研究。 因其進展緩慢，除了異體間充質干細胞輸注外，有足夠的時間可取患者自體骨髓或脂肪來源的間充質干細胞進行體外培養并回輸治療。

2011年在一項自體骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）治療乙肝肝衰竭的研究中，53例患者接受經肝固有動脈單次移植自體骨髓間充質干細胞移植的成功率為100％，未出現嚴重的不良反應或并發癥。^【4】

移植后2～3周，移植組患者血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）及終末期肝病模型（MELD）評分較對照組明顯改善。 但在192周的隨訪中，兩組的肝細胞癌發病率或死亡率沒有顯著差異。 上述結果提示間充質干細胞移植治療肝臟疾病至少短期療效是顯著的。

另一項類似的研究納入39例患者 （ 移植組20例，對照組19例） ，發現自體骨髓間充質干細胞經肝動脈移植入肝臟中可以改善患者的肝功能。 ^【5】

Th17/Treg比值是指輔助性T細胞17（Th17）細胞與調節性T細胞（Treg）細胞數量的比例。

此外，與對照組相比，移植組調節性T細胞顯著增加，輔助性T細胞17顯著減少，導致Th17/Treg比值增加。 這提示骨髓間充質干細胞產生修復作用的機制與調節Th17/Treg細胞平衡有關。

除自體來源的骨髓間充質干細胞外，同種異體臍帶間充質干細胞也被用于臨床治療乙型肝炎病毒相關的慢性肝衰竭（HBV-CLF）。3項臨床研究^［6-8］均證實將臍帶間充質干細胞經外周靜脈輸注到慢性肝衰竭患者體內，可以顯著提高患者的長期生存率和肝功能，如提高血清ALB和降低血清TBIL水平，并且未觀察到明顯的不良反應和并發癥。 以上提示臍帶間充質干細胞或許是治療慢性肝衰竭患者的合適選擇。

03.歷年來干細胞治療肝移植術后并發癥

2017年的一項研究中將同種異體臍帶間充質干細胞（UC?MSCs）通過外周靜脈多次輸注到12例肝移植后缺血型膽道病變患者體內，與對照組相比，細胞治療組未觀察到明顯的間充質干細胞相關不良事件，并且治療組的肝功能和短期存活率都有所提高。^【9】

此課題組后續研究將臍帶間充質干細胞通過靜脈輸注到11例ABO血型不合肝移植受者體內，評估在ABO血型不相容肝移植（ABO?ILT）中使用間充質干細胞替代利妥昔單抗的安全性和可行性。在為期兩年的隨訪期間，未觀察到嚴重的間充質干細胞相關不良事件；在降低急性排斥發生率方面，間充質干細胞治療產生了與利妥昔單抗相當、甚至更好的結果。間充質干細胞組的膽道并發癥和感染率顯著降低。

綜上所述，間充質干細胞可通過直接分化為肝細胞樣細胞，間接分泌可溶性因子以產生抗氧化、抗調節性細胞死亡、抗纖維化、抑制炎性反應、抑制免疫反應等作用，從而減輕肝臟損傷和提高生存率。

間充質干細胞治療肝衰竭的作用機制及優勢 

1.分化為肝細胞樣細胞

間充質干細胞（MSCs）對3個胚層的細胞都有分化潛能。大多數體外研究表明，MSCs能夠在特定生長因子， 如肝細胞生長因子、表皮生長因子 、成纖維細胞生長因子和制瘤素M的作用下分化成具有肝臟特異性形態和功能的HLCs（肝樣細胞）。

2.抗氧化

氧化應激是導致肝臟損傷的一個關鍵因素，其中活性氧自由基是公認的有害分子。研究均證實了間充質干細胞可通過抗氧化活性和保肝作用減少肝損傷，顯示出治療肝衰竭的潛力。

3.抗調節性細胞死亡

間充質干細胞條件培養基（MSCs?CM）可通過抑制肝細胞死亡和刺激再生為受傷的肝臟提供營養支持。研究結果表明間充質干細胞具有的抗凋亡和抗鐵死亡等功能可為急性肝衰竭患者的治療提供新的途徑。

4.抗纖維化

當肝臟受損時，靜止的肝星狀細胞轉分化為活化的造血干細胞（HSCs），這是肝纖維化形成的主要環節。 間充質干細胞可分泌各種細胞因子抑制HSCs活化，從而預防或減少肝纖維化。

5.抑制炎性反應

研究證明間充質干細胞可以通過分泌多種生物活性因子來調節組織免疫反應，從而抑制炎性反應，改善或修復受損肝組織。

6.抑制免疫反應

T細胞是導致肝移植后產生免疫排斥的關鍵細胞，已有大量體外實驗證明間充質干細胞能夠通過產生可溶性因子而對T細胞產生抑制作用。

總體而言，干細胞主要是通過免疫調節作用、直接抗炎作用以及參與肝再生和肝損傷修復的進程在治療各類肝衰竭中發揮巨大潛力。而干細胞的這些作用特點也決定了它的作用優勢，因此應用干細胞治療肝病的研究最為廣泛。

結論

在治療肝衰竭以及肝移植引起的并發癥等肝病患者的臨床試驗中，間充質干細胞被證實是一種安全且有前景的治療策略。希望隨著細胞技術的發展，間充質干細胞移植能作為一種極具潛力的肝病治療方式，有望得到更廣泛的臨床應用。

相關閱讀：了解更多關于干細胞治療肝衰竭的新聞資訊！

【1】周嘉航,陳鋆瑤,曹紅翠.間充質干細胞移植治療肝臟疾病的研究進展[J].基礎醫學與臨床,2023,43(01):12-20.DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2023.01.0012.

【2】Ming Shi, Zheng Zhang, Ruonan Xu, Hu Lin, Junliang Fu, Zhengsheng Zou, Aimin Zhang, Jianfei Shi, Liming Chen, Sa Lv, Weiping He, Hua Geng, Lei Jin, Zhenwen Liu, Fu-Sheng Wang, Human Mesenchymal Stem Cell Transfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients, Stem Cells Translational Medicine, Volume 1, Issue 10, October 2012, Pages 725–731, https://doi.org/10.5966/sctm.2012-0034

【3】Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial Bing-liang Lin,  Jun-feng Chen,  Wei-hong Qiu,  Ke-wei Wang,  Dong-ying Xie,  Xiao-yong Chen,  Qiu-li Liu,  Liang Peng,  Jian-guo Li,  Yong-yu Mei,  Wei-zhen Weng,  Yan-wen Peng,  Hui-juan Cao,  Jun-qiang Xie,  Shi-bin Xie,  Andy Peng Xiang,  Zhi-liang Gao

【4】Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrowmesenchymal stem cell transplantation in liver failure pa-tients caused by hepatitis B: short-term and long-term out-comes[J].Hepatology,2011,54:820-828

【5】Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrowmesenchymal stem cell transplantation in liver failure pa-tients caused by hepatitis B: short-term and long-term out-comes[J].Hepatology,2011,54:820-828

【6】Zhang Z,Lin H,Shi M,et al. Human umbiicalCOrOmesenchymal stem cells improve liver function and ascitesin decompensated liver cirrhosis patientsJ.JGastroen-terol Hepatol，2012，27:112-120.

【7】Fang X,LiuL,Dong J,et al. A study about immuno-modulatory effect and efficacy and prognosis of human um-bilical cordmesenchymalstem cells in patients withchronic hepatitis B-induced decompensated liver cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2018,33:774-780.

【8】Shi M,Li YY,Xu RN,et al. Mesenchymal stem celltherapy in decompensated liver cirhosis : a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial[J].Hepatol Int,2021，15:1431-1441.

【9】Zhang YC,Liu W,Fu BS,et al. Therapeutic potentialsof umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for ischemic-type biiary leslons folowing iver transplantatior.Cytotherapy，2017，19:194-199.

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發布的信息不能替代醫生或藥劑師的專業建議。如有版權等疑問，請隨時聯系我。

版權說明：本文來自杭吉干細胞科技內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺，轉載授權請在網站后臺下方留言獲取。