脊髓損傷（SCI）因神經(jīng)信號(hào)傳遞中斷導(dǎo)致癱瘓、感覺喪失，傳統(tǒng)療法僅能緩解癥狀，無法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生。近年來，?神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）移植憑借其多向分化、神經(jīng)營養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)能力，成為修復(fù)脊髓損傷的焦點(diǎn)。

2025年3月，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)宣布，利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）衍生的神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷取得重大突破。研究中，4名因脊髓損傷而完全癱瘓的患者接受了200萬個(gè)iPS細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞移植。經(jīng)過一年的觀察，1名患者能夠獨(dú)立站立并開始步行訓(xùn)練，1名患者可以活動(dòng)部分肢體，另外2名患者改善不明顯，但所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。

神經(jīng)干細(xì)胞干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的長期臨床療效和安全性怎么樣？又是什么機(jī)制原理維持患者長期療效和安全性持續(xù)穩(wěn)定呢？評(píng)估神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷長期療效和安全的指標(biāo)是哪些呢？本文基于全球多項(xiàng)長期臨床研究，系統(tǒng)解析其長期療效與安全性，為患者與研究者提供科學(xué)參考。

神經(jīng)干細(xì)胞移植的療效源自于哪里？

• 細(xì)胞替代與突觸重建：移植的干細(xì)胞可分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，填補(bǔ)損傷區(qū)域，重建神經(jīng)回路。
• 神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌：干細(xì)胞分泌BDNF、GDNF等因子，促進(jìn)軸突再生和髓鞘修復(fù)。
• 免疫調(diào)節(jié)與抗炎：抑制M1型巨噬細(xì)胞活化，減少TNF-α、IL-6等炎性因子，改善損傷微環(huán)境。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的長期臨床療效和安全性如何評(píng)估

長期臨床療效

• 肢體運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)：在長期隨訪中，部分患者表現(xiàn)出持續(xù)的運(yùn)動(dòng)功能改善。
• 心理狀態(tài)改善：隨著身體功能的持續(xù)恢復(fù)，患者的心理狀態(tài)也得到改善，焦慮和抑郁等情緒障礙減輕。
• 神經(jīng)病理性疼痛減輕：長期隨訪顯示，部分患者在移植后疼痛評(píng)分有所改善，神經(jīng)病理性疼痛得到緩解。
• 損傷區(qū)域修復(fù)：通過磁共振成像（MRI）檢查，可以看到脊髓損傷區(qū)域的組織結(jié)構(gòu)得到一定程度的修復(fù)，神經(jīng)纖維的連續(xù)性得到改善。

長期安全性的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤與免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)

• ?腫瘤發(fā)生監(jiān)測：通過長期隨訪（如5年）的MRI或CT等影像學(xué)手段，評(píng)估損傷區(qū)域及全身是否存在畸胎瘤、惡性腫瘤等異常增生。
• ?免疫反應(yīng)追蹤：定期檢測供體特異性人類白細(xì)胞抗原（HLA）抗體，并分析其是否針對(duì)移植細(xì)胞。例如，研究中僅1例患者檢測到非特異性HLA抗體，且未引發(fā)排斥反應(yīng)。

神經(jīng)功能穩(wěn)定性與退化風(fēng)險(xiǎn)

• ?運(yùn)動(dòng)與感覺評(píng)分：采用國際標(biāo)準(zhǔn)ISNCSCI評(píng)分、SCIM評(píng)分等工具，持續(xù)追蹤患者神經(jīng)功能的改善或退化。例如，兩名受試者在移植后5年仍保持穩(wěn)定的神經(jīng)功能改善（如肌力提升、感覺恢復(fù)）。
• ?電生理學(xué)驗(yàn)證：通過肌電圖（EMG）和腦運(yùn)動(dòng)控制評(píng)估（BMCA），監(jiān)測新出現(xiàn)的自主肌肉活動(dòng)或神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)異常，確認(rèn)神經(jīng)再生效果的持久性。

影像學(xué)與脊髓結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性

• ?MRI與DTI評(píng)估：定期進(jìn)行脊髓MRI檢查，觀察損傷部位是否有水腫、積液或異常增強(qiáng)信號(hào)；彌散張量成像（DTI）用于監(jiān)測白質(zhì)纖維束的形態(tài)變化。結(jié)果顯示，所有患者脊髓軟化灶形態(tài)穩(wěn)定，未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)惡化。

全身系統(tǒng)并發(fā)癥與代謝平衡

• ?血液與代謝指標(biāo)：長期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、炎癥因子（如IL-6、TNF-α）等指標(biāo)，確認(rèn)干細(xì)胞未引發(fā)系統(tǒng)性免疫紊亂或代謝失衡。
• ?感染與疼痛管理：記錄術(shù)后感染事件（如敗血癥）是否與移植相關(guān)，并評(píng)估神經(jīng)病理性疼痛的長期變化。例如，兩名患者術(shù)后疼痛評(píng)分持續(xù)下降。

?生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)預(yù)警

• ?炎癥與再生標(biāo)志物：定期檢測IL-1α、IL-6等炎癥因子，以及神經(jīng)特異性標(biāo)志物（如hNSE、GFAP），評(píng)估免疫激活與神經(jīng)修復(fù)的平衡狀態(tài)。
• ?基因與表觀遺傳分析：篩查HLA-DRB1 * 04等易感基因，預(yù)測個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)；結(jié)合microRNA（如miR-21）動(dòng)態(tài)監(jiān)測，優(yōu)化安全預(yù)警閾值。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的長期臨床療效如何？安全性怎么樣？

長期臨床療效：神經(jīng)損傷和運(yùn)動(dòng)功能得到改善（5年隨訪）

2024年，威科醫(yī)療健康的研究人員在國際期刊《Neurosurgery》上發(fā)布了一篇《2018 年神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性頸脊髓損傷 I 期研究的臨床和安全性結(jié)果》長達(dá)五年隨訪的研究結(jié)果。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性頸脊髓損傷 I 期研究，長達(dá)五年的隨訪，患者神經(jīng)損傷水平和運(yùn)動(dòng)功能改善，患者對(duì)該手術(shù)的耐受性良好。

三名患者接受了雙側(cè) NSI-566 植入，并進(jìn)行了長達(dá) 60 個(gè)月的隨訪，其中包括 ISNCSCI 評(píng)分、功能和疼痛調(diào)查、肌電圖 (EMG) 和腦運(yùn)動(dòng)控制評(píng)估 (BMCA) 等前瞻性數(shù)據(jù)收集。

患者神經(jīng)損傷水平和運(yùn)動(dòng)功能改善：

受試者 0202 是一名 23 歲男性，患有 C7 神經(jīng)系統(tǒng)損傷水平 (NLI)。

• ISNCSCI 評(píng)估顯示雙側(cè)運(yùn)動(dòng) (C7-C8) 在 36-60 個(gè)月時(shí)得到改善。
• BMCA 在 42 個(gè)月時(shí)顯示肘部屈曲/伸展 (F/E) 期間右側(cè)肱三頭肌出現(xiàn)新的反應(yīng)。
• EMG 分析在 12 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)肱三頭肌出現(xiàn)新的 MUAP。

受試者 0203 是一名 56 歲男性，患有 C6 NLI。

• 細(xì)胞移植后長達(dá) 54 個(gè)月，ISNCSCI 評(píng)分無變化。
• 雙側(cè)聳肩時(shí)左斜方肌的 BMCA 記錄和被動(dòng)髖部 F/E 時(shí)左髖內(nèi)收肌的 BMCA 記錄顯示 12 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)新的活動(dòng)。
• 12 個(gè)月時(shí)的 EMG 記錄發(fā)現(xiàn)右三角肌出現(xiàn)新的 MUAP。

受試者 0206 是一名 37 歲男性，患有 C6 NLI。

• 細(xì)胞移植后長達(dá) 60 個(gè)月，ISNCSCI 評(píng)分、BMCA 或 EMG 均未見變化。

安全性評(píng)估：所有患者對(duì)該手術(shù)的耐受性良好，植入 NSI-566 未導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論： NSI-566 移植治療脊髓損傷5年隨訪內(nèi)，患者神經(jīng)損傷水平和運(yùn)動(dòng)功能改善得到改善，植入 NSI-566 未導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷長期療效的目標(biāo)。

2024年12月17日，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院研究人員在國際期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的單中心 I 期臨床研究的長期臨床和安全性結(jié)果》的研究。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的單中心 I 期臨床研究5年的隨訪結(jié)果，患者神經(jīng)水平、疼痛癥狀、神經(jīng)生理反應(yīng)以及患者活動(dòng)功能改善。

神經(jīng)水平改善

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

體格檢查顯示兩名患者的神經(jīng)損傷水平 (NLI)、運(yùn)動(dòng)評(píng)分和感覺評(píng)分均有所改善。與細(xì)胞移植兩年后的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分相比，5 名受試者 001 的改善水平從兩年時(shí)的 2 個(gè)水平（改善）下降到五年時(shí)的?? 1 個(gè)水平。受試者 010 的改善在兩年和五年時(shí)均保持穩(wěn)定在 1 個(gè)水平的神經(jīng)系統(tǒng)改善。

停止免疫抑制治療

在所有四名受試者中，移植后 12 周停用他克莫司和霉酚酸酯。受試者拒絕在植入后進(jìn)行額外的輸血或血液制品，當(dāng) 12 個(gè)月和 18 個(gè)月出現(xiàn)類似的抗 HLA 抗體結(jié)果時(shí)，排除了旁觀者免疫反應(yīng)。結(jié)論是患者體內(nèi)存在的免疫反應(yīng)與 NSC 治療無關(guān)。

疼痛癥狀改善

疼痛和脊髓獨(dú)立性測量

四名患者中的兩名（001 和 006）術(shù)后疼痛評(píng)分總體下降，包括過渡區(qū)不適和異常性疼痛、手術(shù)部位疼痛以及其他部位的神經(jīng)性疼痛和傷害性疼痛。

患者 008 的疼痛略有增加，患者 010 的疼痛評(píng)分基本保持不變。三名患者（001、006 和 010）的生活質(zhì)量 SCIM 評(píng)分沒有顯著變化?；颊?008 因骶骨潰瘍?cè)?30 個(gè)月時(shí)發(fā)生 SAE，SCIM 評(píng)分大幅下降。

影像學(xué)評(píng)估中損傷部位未見并發(fā)癥

通過 MRI 和 DTI 成像評(píng)估動(dòng)態(tài)反應(yīng)

在 NSC 注射后，沒有放射學(xué)證據(jù)表明出現(xiàn)即時(shí)或延遲并發(fā)癥，包括術(shù)后即時(shí)或隨訪成像中沒有出現(xiàn)新的脊髓或軟組織水腫區(qū)域、增強(qiáng)或腫脹或積液。在純解剖或擴(kuò)散張量序列中均未觀察到脊髓脊髓軟化癥的可見形態(tài)變化。

在所有四名患者中，彌散張量成像 (DTI) 成像顯示在損傷部位和損傷部位的前端/尾部脊髓束外觀穩(wěn)定，但未顯示重塑或纖維束造影改善的廣泛證據(jù)。

神經(jīng)生理反應(yīng)以及患者活動(dòng)功能改善

受試者 001（T8 水平損傷）

• EMG 顯示移植后四周左 T9 和右 T10 腹直肌和椎旁肌有活動(dòng)。
• 27 個(gè)月時(shí)，雙側(cè) T10 椎旁活動(dòng)改善為更顯著。
• BMCA 還顯示 27 個(gè)月時(shí)下肢肌肉對(duì)強(qiáng)化動(dòng)作有了新發(fā)展的反應(yīng)。
• 60 個(gè)月時(shí)，記錄到右側(cè)脛骨前肌和右腳趾有持續(xù)的 EMG 活動(dòng)，針刺 EMG 也顯示左側(cè) T11 和 T12 雙側(cè)腹直肌有了新的自主控制。

受試者 006（T7 水平損傷）

• 2 個(gè)月的 EMG 分析顯示右側(cè)腹直肌和雙側(cè) T6 至 T8 椎旁肌出現(xiàn)了新的自主活動(dòng)。
• 移植后 18 個(gè)月，患者在雙側(cè) T9 處插入 EMG 針頭時(shí)出現(xiàn)了感覺。
• 從 36 到 54 個(gè)月，新的 EMG 分析顯示 T10 雙側(cè)腹直肌和 T10–T11 椎旁肌的控制得到改善。
• 在 60 個(gè)月時(shí)，BMCA 顯示下肢對(duì)強(qiáng)化操作產(chǎn)生了新出現(xiàn)的肌肉反應(yīng)。

移植后 6 到 36 個(gè)月，受試者 010（T5 損傷水平）繼續(xù)在 T7 右側(cè)淺表椎旁肌中顯示 EMG 活動(dòng)，BMCA 在 42 個(gè)月時(shí)顯示下肢對(duì)強(qiáng)化操作產(chǎn)生了新出現(xiàn)的肌肉反應(yīng)。

結(jié)論：兩名受試者在移植后五年有持久的肌電圖量化神經(jīng)系統(tǒng)改善證據(jù)以及神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺評(píng)分增加，可以達(dá)到神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的長期療效的目標(biāo)

長期安全性的評(píng)估

這是一項(xiàng) 1 期前瞻性、開放標(biāo)簽、非盲、非隨機(jī)、美國食品藥品管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn) (NCT02354625)，旨在評(píng)估移植 ahSC 對(duì)慢性 SCI 患者的安全性。接受試驗(yàn)后，參與者連續(xù) 10 個(gè)月參與現(xiàn)場研究活動(dòng)，并在移植后繼續(xù)接受 5 年的監(jiān)測。

結(jié)論：在整個(gè)研究過程中，八名參與者共記錄了 54 起不良事件。沒有嚴(yán)重不良事件。十四起不良事件肯定或可能與研究程序有關(guān)，并與運(yùn)動(dòng)和康復(fù)訓(xùn)練（皮膚擦傷和吊帶刺激、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛）或移植手術(shù)（頭痛、惡心、感覺減退）有關(guān)。泌尿道感染和皮膚損傷最為常見，這與慢性 SCI 人群所經(jīng)歷的問題一致。可以達(dá)到神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷長期安全性的目標(biāo)。

影響神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的因素有哪些

細(xì)胞來源與分化能力

• ?內(nèi)源性NSCs：存在于脊髓中央管室管膜區(qū)，激活后可遷移至損傷部位，但再生能力有限且易分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞形成瘢痕。
• ?外源性NSCs：包括胚胎來源（倫理爭議大）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化或體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化（iNSCs）。iNSCs通過轉(zhuǎn)錄因子重編程生成，繞過多能狀態(tài)，降低致瘤風(fēng)險(xiǎn)。
• ?基因修飾NSCs：通過CRISPR等技術(shù)增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF）分泌或抵抗炎癥因子，動(dòng)物模型中可提升軸突再生率30%-50%。

移植策略

• ?病灶內(nèi)注射：直接靶向損傷區(qū)域，但需開顱或椎板切除，創(chuàng)傷大且細(xì)胞存活率僅10%-20%。
• ?鞘內(nèi)/腦脊液注射：經(jīng)腰椎穿刺注入蛛網(wǎng)膜下腔，細(xì)胞可隨腦脊液擴(kuò)散至全中樞神經(jīng)系統(tǒng)，操作簡便但靶向性差。
• ?靜脈注射：非侵入性但入脊髓效率低（<5%），需多次輸注維持療效。

患者個(gè)體差異

損傷程度與病程階段

• 不完全性損傷（AIS分級(jí)C-D級(jí)）患者神經(jīng)通路保留較多，運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)概率比完全性損傷高3-5倍。
• ?窗口期選擇：亞急性期（損傷后7-14天）移植效果最佳，此時(shí)炎癥減輕且瘢痕未完全形成，細(xì)胞存活率比急性期高60%。

年齡與遺傳背景

• 年輕患者（<50歲）因神經(jīng)可塑性強(qiáng)，UPDRS評(píng)分改善幅度可達(dá)30%-40%，而老年患者需更高劑量或聯(lián)合治療。
• 攜帶Nogo受體（NgR）基因變異者可能對(duì)NSCs響應(yīng)較弱，需結(jié)合基因檢測定制方案.

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的療效受細(xì)胞質(zhì)量、移植策略、宿主微環(huán)境等多因素協(xié)同影響。未來需突破基因編輯精準(zhǔn)調(diào)控、生物材料-細(xì)胞復(fù)合體開發(fā)及個(gè)體化治療方案的優(yōu)化。

總結(jié)

綜上所述，神經(jīng)干細(xì)胞移植為脊髓損傷治療開辟了新路徑，其長期安全性已得到初步驗(yàn)證，且對(duì)脊髓損傷患者的療效顯著。隨著2025年干細(xì)胞技術(shù)的突破及更大規(guī)模III期試驗(yàn)的推進(jìn)，希望這一療法在未來5-10年內(nèi)成為臨床常規(guī)選項(xiàng)。

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參考資料：

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3.Gant KL, Guest JD, Palermo AE, Vedantam A, Jimsheleishvili G, Bunge MB, Brooks AE, Anderson KD, Thomas CK, Santamaria AJ, Perez MA, Curiel R, Nash MS, Saraf-Lavi E, Pearse DD, Widerstr?m-Noga E, Khan A, Dietrich WD, Levi AD. Phase 1 Safety Trial of Autologous Human Schwann Cell Transplantation in Chronic Spinal Cord Injury. J Neurotrauma. 2022 Feb;39(3-4):285-299. doi: 10.1089/neu.2020.7590. Epub 2021 May 3. PMID: 33757304; PMCID: PMC9360180.

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