神經(jīng)干細(xì)胞( NSC ) 是具有自我更新能力的多能細(xì)胞，在胚胎發(fā)育過(guò)程中，它們首先產(chǎn)生放射狀膠質(zhì)祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞會(huì)生成所有動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

一些神經(jīng)祖干細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在于成年脊椎動(dòng)物大腦中高度受限的區(qū)域中，并在整個(gè)生命過(guò)程中持續(xù)產(chǎn)生神經(jīng)元。中樞神經(jīng)系統(tǒng)大小的差異是物種之間最重要的區(qū)別之一，因此，調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞區(qū)室大小的基因突變是脊椎動(dòng)物進(jìn)化的最重要驅(qū)動(dòng)因素之一。

神經(jīng)干細(xì)胞干細(xì)胞的特點(diǎn)是能夠分化成多種細(xì)胞類型。它們會(huì)對(duì)稱或不對(duì)稱地分裂成兩個(gè)子細(xì)胞。在對(duì)稱細(xì)胞分裂中，兩個(gè)子細(xì)胞也是干細(xì)胞。在非對(duì)稱分裂中，干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一個(gè)干細(xì)胞和一個(gè)特化細(xì)胞。NSC 主要分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

什么是神經(jīng)干細(xì)胞？

神經(jīng)干細(xì)胞的來(lái)源

體內(nèi)來(lái)源

成人神經(jīng)干細(xì)胞主要來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中側(cè)腦室和海馬的龕位提供了最豐富的多潛能細(xì)胞（圖1（a）。這些龕位是神經(jīng)干細(xì)胞棲息的區(qū)域，神經(jīng)干細(xì)胞在這里保持著無(wú)限自我更新和多潛能的特性。擴(kuò)增和生成NSC株系的能力使得研究和開(kāi)發(fā)基于細(xì)胞的神經(jīng)疾病療法成為可能。

(a) 該圖顯示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 所在的部位。
(b) 從側(cè)腦室和海馬收獲的 NSC 被培養(yǎng)為神經(jīng)球，并且能夠增殖并分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞。

體外來(lái)源

20世紀(jì)90年代初，人們首次從小鼠紋狀體中分離出成年 NSC 。它們?cè)隗w外培養(yǎng)時(shí)能夠形成多能神經(jīng)球。神經(jīng)球可以產(chǎn)生自我更新和增殖的特化細(xì)胞。這些神經(jīng)球可以分化形成特定的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。在之前的研究中，培養(yǎng)的神經(jīng)球已被移植到免疫缺陷新生小鼠的大腦中，并顯示出植入、增殖和神經(jīng)分化。

神經(jīng)干細(xì)胞的特性

1、自我更新能力：神經(jīng)干細(xì)胞能夠通過(guò)對(duì)稱分裂和不對(duì)稱分裂兩種方式進(jìn)行增殖，從而保持其數(shù)量穩(wěn)定并維持干細(xì)胞庫(kù)。對(duì)稱分裂產(chǎn)生兩個(gè)相同的干細(xì)胞，而不對(duì)稱分裂則產(chǎn)生一個(gè)繼續(xù)作為干細(xì)胞的子細(xì)胞和一個(gè)走向分化的子細(xì)胞。

2、多向分化潛能：神經(jīng)干細(xì)胞具有分化為多種神經(jīng)細(xì)胞類型的能力，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。這種多能性使它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、修復(fù)和再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用

3、遷移性：神經(jīng)干細(xì)胞具有遷移能力，能夠到達(dá)損傷或疾病部位，并在那里分化成新的神經(jīng)細(xì)胞，從而參與修復(fù)過(guò)程。

4、免疫原性低：神經(jīng)干細(xì)胞在移植后免疫排斥反應(yīng)較輕，這使得它們成為理想的移植材料，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

5、微環(huán)境依賴性：神經(jīng)干細(xì)胞的干性和分化受到微環(huán)境中的多種信號(hào)調(diào)控，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞間相互作用等。

6、低免疫原性和無(wú)致瘤性：由于其低免疫原性和無(wú)致瘤性，神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理想細(xì)胞供體。

7、分化調(diào)控機(jī)制：神經(jīng)干細(xì)胞的分化受到內(nèi)源性基因（如Tlx、Sox2、Hes、Bmi-1）和外源性信號(hào)（如Shh信號(hào)通路）的共同調(diào)控，這些因素決定了神經(jīng)干細(xì)胞的命運(yùn)。

8、在特定區(qū)域存在：成年哺乳動(dòng)物的大腦中，神經(jīng)干細(xì)胞主要分布在海馬齒狀回顆粒下區(qū)（SGZ）和側(cè)腦室周圍的腦室下區(qū)（SVZ），這些區(qū)域是成年大腦中持續(xù)產(chǎn)生新神經(jīng)元的主要場(chǎng)所

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通信和遷移

NSC 在微環(huán)境或干細(xì)胞微環(huán)境的外源性刺激下開(kāi)始分化。一些神經(jīng)細(xì)胞在受到刺激后，沿著包含骨髓狀結(jié)構(gòu)的脊遷移流從 SVZ 遷移，脊遷移流中含有室管膜細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。室管膜細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞形成神經(jīng)膠質(zhì)管，供遷移的神經(jīng)母細(xì)胞使用。管中的星形膠質(zhì)細(xì)胞為遷移細(xì)胞提供支持，并隔離周圍細(xì)胞釋放的電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是快速細(xì)胞擴(kuò)增的主要前體。神經(jīng)母細(xì)胞形成緊密的鏈，并向指定的細(xì)胞損傷部位遷移，以修復(fù)或替換神經(jīng)細(xì)胞。一個(gè)例子是神經(jīng)母細(xì)胞向嗅球遷移，分化為具有徑向遷移模式而非切向遷移模式的神經(jīng)球周圍神經(jīng)元或顆粒神經(jīng)元

分化過(guò)程

成人 NSC 最廣泛接受的模型是放射狀的膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽(yáng)性細(xì)胞。靜止干細(xì)胞是 B 型干細(xì)胞，由于腦內(nèi)由血管、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成的特定微環(huán)境提供的可再生組織，它們能夠保持靜止?fàn)顟B(tài)。

這些微環(huán)境為干細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)、結(jié)構(gòu)支持和保護(hù)，直到它們被外界刺激激活。一旦被激活，B 型細(xì)胞就會(huì)發(fā)育成 C 型細(xì)胞，即活躍的增殖中間細(xì)胞，然后分裂成由 A 型細(xì)胞組成的神經(jīng)母細(xì)胞。未分化的神經(jīng)母細(xì)胞形成鏈，遷移并發(fā)育成成熟的神經(jīng)元。在嗅球中，它們成熟為 GABA 能顆粒神經(jīng)元，而在海馬中，它們成熟為齒狀顆粒細(xì)胞。

表觀遺傳修飾

表觀遺傳修飾是神經(jīng)干細(xì)胞分化過(guò)程中基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子。關(guān)鍵的表觀遺傳修飾包括DNA 胞嘧啶甲基化形成5-甲基胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶去甲基化。 這些類型的修飾對(duì)于發(fā)育和成年哺乳動(dòng)物大腦中的細(xì)胞命運(yùn)決定至關(guān)重要。

DNA胞嘧啶甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）催化。甲基胞嘧啶去甲基化由進(jìn)行氧化反應(yīng)的TET酶（例如5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶）和DNA堿基切除修復(fù)（BER）途徑的酶分幾個(gè)不同的步驟催化。

疾病治療方面

近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)干細(xì)胞在疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。因其獨(dú)特的自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞特性，成為了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、維護(hù)和疾病治療中的重要工具。

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