前沿：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 是開發(fā)脊髓損傷 (SCI) 新療法的有前途的選擇。它們可以幫助修復(fù)受損組織，使其成為再生醫(yī)學(xué)中令人興奮的研究領(lǐng)域。重要的是研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞的療法的安全性、有效性和最佳方法，同時(shí)應(yīng)對將這些療法引入臨床的挑戰(zhàn)。挑戰(zhàn)包括找到最佳的間充質(zhì)干細(xì)胞來源、確定何時(shí)以及如何管理它們，以及創(chuàng)建處理MSC的標(biāo)準(zhǔn)化方法。

未來的研究應(yīng)側(cè)重于了解間充質(zhì)干細(xì)胞治療的長期影響、優(yōu)化它們的遞送以及進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。將MSCs與其他治療相結(jié)合也可能改善脊髓損傷患者的預(yù)后。通過增加我們對MSC及其潛力的了解。

簡介

脊髓損傷 (SCI) 是一項(xiàng)重大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，通常會導(dǎo)致永久性殘疾并嚴(yán)重影響受影響個(gè)體的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的治療選擇仍然有限，強(qiáng)調(diào)需要新的治療方法。近年來，多能間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其多方面的再生能力而成為治療脊髓損傷的有前途的候選者。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的進(jìn)展和未來的前景

近日，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心在《Biology》期刊上發(fā)表了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在治療脊髓損傷的當(dāng)前進(jìn)展和未來前景。

這篇綜述了目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的作用機(jī)制。討論的關(guān)鍵機(jī)制包括通過分泌生長因子和細(xì)胞因子進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)，通過MSC分化為神經(jīng)細(xì)胞類型促進(jìn)神經(jīng)元再生，通過釋放促血管生成因子進(jìn)行血管生成，通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)營養(yǎng)因子驅(qū)動軸突再生，以及通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)成分減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕。

此外，該綜述還研究了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療脊髓損傷中的各種臨床應(yīng)用，例如將細(xì)胞直接移植到受傷的脊髓中，使用支持MSC存活和整合的生物材料支架進(jìn)行組織工程，以及創(chuàng)新的基于細(xì)胞的療法，如MSC衍生的外泌體，具有再生和神經(jīng)保護(hù)特性。

隨著該領(lǐng)域的進(jìn)步，解決間充質(zhì)干細(xì)胞療法相關(guān)的挑戰(zhàn)至關(guān)重要，包括確定最佳來源、干預(yù)時(shí)間和遞送方法，以及開發(fā)用于間充質(zhì)干細(xì)胞分離、擴(kuò)展和表征的標(biāo)準(zhǔn)化方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的機(jī)制

干細(xì)胞可以根據(jù)它們的分化潛能和發(fā)育階段進(jìn)行分類。分化潛能分類包括全能、多能、多能和單能細(xì)胞，而發(fā)育階段類別包括胚胎、胎兒、嬰兒或臍帶血和成體干細(xì)胞（圖1 ）。

其中，由于MSCs能夠分化成各種細(xì)胞類型，因此作為SCI治療的有前途的候選者引起了相當(dāng)大的興趣。最近的研究強(qiáng)調(diào)了MSCs可以促進(jìn)脊髓損傷后恢復(fù)的多種分子機(jī)制。

神經(jīng)保護(hù)

MSC分泌多種具有神經(jīng)保護(hù)作用的生長因子和細(xì)胞因子，在支持SCI后受損神經(jīng)元的恢復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

MSCs的神經(jīng)保護(hù)作用是多方面的，涉及各種生長因子和細(xì)胞因子的復(fù)雜相互作用，它們共同作用以支持SCI后受損神經(jīng)元的存活和再生。

促進(jìn)神經(jīng)元再生

MSC具有分化成各種神經(jīng)細(xì)胞類型的非凡能力，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

MSCs通過各種機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)元再生，包括它們分化成神經(jīng)細(xì)胞類型的能力、營養(yǎng)因子的分泌、內(nèi)源性NSCs的刺激、ECM成分的調(diào)節(jié)和旁分泌作用。MSC的這些協(xié)同作用有助于SCI后神經(jīng)回路的恢復(fù)和功能恢復(fù)。

血管生成

MSCs通過分泌促血管生成因子，如VEGF、血管生成素-1和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，在促進(jìn)新血管形成方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。血管生成過程對于受損脊髓組織的恢復(fù)至關(guān)重要，因?yàn)樗梢愿纳蒲汗?yīng)、加速組織修復(fù)并支持神經(jīng)細(xì)胞的存活。

MSCs通過多種機(jī)制促進(jìn)血管生成，包括促血管生成因子的分泌、細(xì)胞粘附分子的調(diào)節(jié)、EV的釋放以及與參與血管發(fā)育的其他細(xì)胞類型的相互作用。MSC的這些集體行動有助于改善受傷脊髓的血液供應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)，并支持神經(jīng)細(xì)胞存活，最終有助于SCI后的功能恢復(fù)。

免疫調(diào)節(jié)

MSCs具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，這有助于它們在SCI治療中的治療潛力。它們調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞）活性的能力有助于控制炎癥、預(yù)防自身免疫反應(yīng)并為組織修復(fù)創(chuàng)造更有利的環(huán)境。

總之，MSCs通過多種機(jī)制發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，包括免疫細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)、可溶性因子的分泌和EV的釋放。這些作用有助于控制炎癥，防止自身免疫反應(yīng)，并為SCI后的組織修復(fù)和再生創(chuàng)造更有利的環(huán)境。

軸突再生

MSCs通過多種機(jī)制在SCI后促進(jìn)軸突再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，如NGF、CNTF和FGF。這些因素不僅刺激新軸突的生長，而且支持神經(jīng)元的存活和分化，最終導(dǎo)致受損脊髓的連接性和功能得到改善。

MSCs通過多種機(jī)制促進(jìn)軸突再生，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌、內(nèi)源性干細(xì)胞的募集、與神經(jīng)元的直接相互作用、再生相關(guān)基因的上調(diào)和細(xì)胞橋的形成。這些聯(lián)合作用有助于增強(qiáng)軸突生長并改善脊髓損傷后的功能恢復(fù)。

減少膠質(zhì)疤痕

膠質(zhì)疤痕的形成是對SCI的一種自然反應(yīng)，其特點(diǎn)是星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和各種ECM成分的沉積。雖然膠質(zhì)疤痕在限制炎癥和組織損傷的擴(kuò)散方面起著保護(hù)作用，但它們也為軸突再生創(chuàng)造了物理和生化障礙，最終阻礙了功能恢復(fù)。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞通過各種機(jī)制在促進(jìn)神經(jīng)元再生方面發(fā)揮了重要作用（表1）。

• 首先，他們分化成神經(jīng)細(xì)胞類型的能力，如神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，使他們能夠取代受損組織并促進(jìn)修復(fù)。
• 其次，它們分泌營養(yǎng)因子，如BDNF、GDNF、NGF和CNTF，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化和生存，并促進(jìn)支持性再生環(huán)境。
• 第三，間充質(zhì)干細(xì)胞通過刺激受傷脊髓內(nèi)的內(nèi)源性NSCs和祖細(xì)胞來加強(qiáng)再生，導(dǎo)致新神經(jīng)細(xì)胞的形成。
• 第四，他們調(diào)節(jié)ECM成分，包括CSPG和MMPs，平衡ECM的沉積和降解，為軸突生長和神經(jīng)再生創(chuàng)造一個(gè)有利的環(huán)境。
• 最后，間充質(zhì)干細(xì)胞通過釋放含有生物活性分子（如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸）的EVs發(fā)揮旁分泌作用。這些EVs將其貨物轉(zhuǎn)移到受傷脊髓的受體細(xì)胞，影響基因表達(dá)、增殖和分化，最終促進(jìn)神經(jīng)元再生。

總的來說，間充質(zhì)干細(xì)胞采用的這些不同的機(jī)制，合作恢復(fù)神經(jīng)元回路，并加強(qiáng)SCI后的功能恢復(fù)。利用這些行動可以大大改善間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力。

干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床案例

將MSCs直接移植到受傷的脊髓中已成為一種很有前途的治療策略，MSCs顯示出分化成神經(jīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)局部環(huán)境和促進(jìn)修復(fù)的能力。除了它們的再生潛力外， MSC還被證明可以遷移到受傷部位，進(jìn)一步突出了它們用于靶向治療的潛力。臨床試驗(yàn)顯示出可喜的結(jié)果。

一項(xiàng)研究報(bào)告稱，自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植后運(yùn)動和感覺功能顯著改善。

在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的患者表現(xiàn)出運(yùn)動、感覺和自主神經(jīng)功能的改善，以及神經(jīng)性疼痛的減輕。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞移植與減少炎癥、減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成和增強(qiáng)軸突再生有關(guān)，所有這些都有助于SCI后的整體功能恢復(fù)。

盡管有這些有希望的發(fā)現(xiàn)，但要優(yōu)化MSC移植作為SCI的可行療法，還必須解決幾個(gè)挑戰(zhàn)。其中一項(xiàng)挑戰(zhàn)是確定間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳來源，因?yàn)榧?xì)胞可以從各種組織中分離出來，例如骨髓、脂肪組織和臍帶血，每種組織都有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)和局限性。間充質(zhì)干細(xì)胞移植的時(shí)機(jī)是另一個(gè)重要的考慮因素，因?yàn)閾p傷階段和炎癥反應(yīng)可能會顯著影響治療結(jié)果。

為間充質(zhì)干細(xì)胞移植開發(fā)安全有效的遞送方法也很關(guān)鍵。目前，研究人員正在探索各種給藥途徑，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)或椎管內(nèi)注射，以確定最有效和侵入性最小的方法。此外，長期安全性和有效性仍然是主要問題。研究必須繼續(xù)評估與MSC移植相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如致瘤性 、不需要的分化或免疫排斥。通過應(yīng)對這些挑戰(zhàn)并完善MSC移植過程，研究人員將能夠更好地利用MSC的再生潛能，并為脊髓損傷患者制定有效的治療策略。

總之，由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的再生特性，干細(xì)胞治療為脊髓損傷帶來了巨大的變革前景。通過探索它們在細(xì)胞移植、組織工程和基于細(xì)胞的療法方面的潛力，我們可以努力改善那些受SCI影響的人的生活。

隨著研究的進(jìn)展，必須加深我們對間充質(zhì)干細(xì)胞的理解，完善治療方法，并解決將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的挑戰(zhàn)。這涉及到優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的來源、輸送方法和干預(yù)時(shí)機(jī)，以及標(biāo)準(zhǔn)化的分離、擴(kuò)展和表征協(xié)議。

進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)將有助于評估基于間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性、有效性和長期結(jié)果（表2）。

通過解決這些挑戰(zhàn)，并在目前的研究基礎(chǔ)上，我們可以釋放出基于間充質(zhì)干細(xì)胞療法的全部潛力，并為SCI和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病創(chuàng)造創(chuàng)新的治療。這一進(jìn)展有可能極大地影響患者及其家人的生活，為他們提供一個(gè)更好的未來的希望。

結(jié)論

多能干細(xì)胞代表了脊髓損傷創(chuàng)新療法開發(fā)的一個(gè)有前途的方向。間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)的分子機(jī)制及其潛在的臨床應(yīng)用引起了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的極大興趣和希望。

隨著研究的進(jìn)展，必須繼續(xù)研究基于間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性、有效性和最佳遞送方法，同時(shí)解決與將臨床前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為廣泛臨床應(yīng)用相關(guān)的挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括確定理想的間充質(zhì)干細(xì)胞來源、最合適的干預(yù)時(shí)機(jī)和最有效的給藥途徑。

未來的研究應(yīng)繼續(xù)探索MSCs及其衍生物在治療脊髓損傷方面的潛力。這涉及調(diào)查MSC移植的長期影響、優(yōu)化遞送方法以及進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以確定間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性和有效性。

隨著我們對MSCs再生特性背后的分子機(jī)制的理解加深，我們離實(shí)現(xiàn)這種有前途的治療方法的全部潛力更近了一步，因?yàn)閿?shù)百萬患有脊髓損傷的毀滅性后果的人。這一進(jìn)展為改善SCI患者及其家人的康復(fù)和生活質(zhì)量帶來了新的希望，最終改變了SCI治療和管理的格局。

參考資料：

Zeng, C.-W. Multipotent Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies for Spinal Cord Injury: Current Progress and Future Prospects. Biology 2023, 12, 653. https://doi.org/10.3390/biology12050653

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