腦出血的疾病負擔(dān)與治療需求：出血性中風(fēng)（腦內(nèi)出血，ICH）是一種破壞性極強的腦血管疾病，構(gòu)成全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。在所有卒中類型中，ICH死亡率與致殘率最高，全球每年影響約200萬患者。當(dāng)前，除康復(fù)治療外，缺乏特異性有效療法，凸顯了對創(chuàng)新治療策略的迫切需求。

近年來，間充質(zhì)干細胞（MSCs）療法因其獨特的再生修復(fù)、神經(jīng)保護和免疫調(diào)節(jié)特性，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，成為ICH治療研究的熱點。

腦出血治療新希望：間充質(zhì)干細胞治療臨床安全有效？最新證據(jù)來了

近日，國際權(quán)威期刊雜志《Regenerative Therapy》發(fā)表了一項有關(guān)“間充質(zhì)干細胞治療出血性中風(fēng)：臨床回顧的研究綜述”[1]。

在這篇綜述中，我們將重點關(guān)注使用間充質(zhì)干細胞的細胞療法治療腦出血患者的臨床試驗和臨床研究。

目前發(fā)現(xiàn)的臨床試驗并不多。不過，現(xiàn)有的研究表明，這是一種安全的療法，許多接受治療的患者在神經(jīng)和功能方面都取得了積極的療效。因此，對于這類病癥的患者來說，這是一種非常有前景且令人鼓舞的療法。

腦出血的簡介

流行病學(xué)與定義：ICH約占所有卒中的15%，卻是導(dǎo)致40%卒中相關(guān)死亡的主要原因。約50%的幸存者在發(fā)病一年后仍依賴他人照料，造成沉重的個人與社會經(jīng)濟負擔(dān)。ICH定義為非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂導(dǎo)致的出血，血液可局限于腦內(nèi)或擴展至腦室/蛛網(wǎng)膜下腔。

腦出血（ICH）的定義與分類：ICH指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂導(dǎo)致的出血，血液可局限于腦內(nèi)或流入腦室/蛛網(wǎng)膜下腔等。

根據(jù)病因可分為：原發(fā)性ICH（最常見，占60%，由高血壓或腦淀粉樣血管病引起血管破裂）和繼發(fā)性ICH（由腫瘤、血管畸形、藥物等原因引起）。

根據(jù)出血部位可分為：腦實質(zhì)出血（ICH本身）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（HSA）或腦室內(nèi)出血（IVH）。腦實質(zhì)出血根據(jù)血腫位置又細分為皮層下（基底節(jié)/丘腦）、腦葉、小腦、腦干（橋腦）或腦室內(nèi)血腫。

腦出血（ICH）的風(fēng)險因素與管理：識別和管理風(fēng)險因素是預(yù)防ICH（一級和二級）的關(guān)鍵。風(fēng)險因素分為可改變的（如高血壓——存在于60%病例中、酗酒、吸煙、吸毒、特定血脂異常、抗凝/抗血小板藥物使用）和不可改變的（如年齡≥55歲、男性、非裔美國人或亞裔種族）（表1）。

• 預(yù)防二次中風(fēng)的方法有哪些？以及二次中風(fēng)的風(fēng)險

可改變的風(fēng)險因素
高血壓
吸煙
過量飲酒
抗凝
抗血小板藥物的使用
藥物
降低低密度脂蛋白膽固醇，降低甘油三酯
不可改變的風(fēng)險因素
晚年
男性
亞裔
腦淀粉樣血管病
腦微出血
慢性腎臟病
其他因素
惡劣的工作條件
睡眠時間長

腦淀粉樣血管病是ICH的第二大常見原因。其他重要因素包括腦微出血、血管異常、腫瘤和慢性肝病。控制可改變風(fēng)險因素，特別是高血壓，是預(yù)防的核心策略。

ICH的病理生理學(xué)（動態(tài)雙階段過程）：ICH病理生理學(xué)是動態(tài)的，主要分為兩個階段（圖1腦損傷的主要癥狀是血管破裂、血液外滲至腦實質(zhì)，形成血腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高、組織受壓、缺血，甚至腦疝。

原發(fā)性損傷：血管破裂形成血腫，導(dǎo)致機械壓迫、顱內(nèi)壓升高、局部缺血甚至腦疝。血腫可能在最初幾小時內(nèi)擴大（>30ml提示預(yù)后不良），伴隨水腫及炎癥細胞浸潤。

繼發(fā)性損傷：血腫及其分解產(chǎn)物引發(fā)復(fù)雜反應(yīng)，包括：凝血酶釋放破壞血腦屏障、血管源性水腫加劇、小膠質(zhì)/巨噬細胞活化釋放促炎因子（IL-1β, TNF-α等）及毒性物質(zhì)、中性粒細胞產(chǎn)生活性氧（ROS）、補體激活導(dǎo)致鐵毒性。這些級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致不可逆腦組織損失和萎縮。?

ICH的臨床表現(xiàn)與影響：癥狀嚴重程度和類型取決于血腫大小和部位。急性期常見突發(fā)劇烈頭痛、惡心嘔吐、局灶性神經(jīng)功能缺損（如偏癱、感覺異常），并可能快速惡化。意識障礙或昏迷多見于大血腫或腦干受累。

特定部位表現(xiàn)各異：小腦出血（共濟失調(diào)、嘔吐、眼球震顫）、腦葉出血（癲癇、失語、視野缺損）、基底節(jié)/丘腦出血（顯著運動/感覺障礙）、IVH（注意力障礙）。ICH是長期嚴重殘疾的主要病因，其社會經(jīng)濟負擔(dān)巨大（在發(fā)達國家占醫(yī)療總費用的3-4%）。

當(dāng)前治療腦出血的局限與干細胞療法的興起

ICH是需緊急神經(jīng)影像診斷的醫(yī)療急癥。標準治療包括血壓管理、糾正凝血障礙、顱內(nèi)壓監(jiān)測及對大血腫行神經(jīng)外科干預(yù)（血腫清除/腦室外引流）。然而，現(xiàn)有手段療效有限且常存爭議，康復(fù)治療成為應(yīng)對殘疾的主要策略。傳統(tǒng)治療的不足推動了干細胞療法的探索。

MSCs因其自我更新、多向分化潛能及旁分泌效應(yīng)（免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)營養(yǎng)、促血管生成），成為ICH治療研究中最廣泛應(yīng)用的細胞類型。臨床前研究在多種動物模型中證實了MSCs的安全性和改善腦損傷的潛力。因此，本綜述旨在批判性分析現(xiàn)有關(guān)于MSCs治療ICH的臨床證據(jù)。

本綜述方法

文獻檢索與納入標準：通過系統(tǒng)檢索PubMed、ClinicalTrials.gov等數(shù)據(jù)庫，采用核心關(guān)鍵詞組合（“間充質(zhì)干細胞”、“出血性中風(fēng)”、“細胞療法”、“臨床試驗”）篩選截至2024年12月的相關(guān)文獻，無出版日期限制。

納入標準涵蓋所有評估MSCs治療ICH或IVH患者療效的人體臨床試驗（不限年齡、性別、樣本量、試驗階段），接受多種給藥途徑（腦內(nèi)、靜脈、腦室、動脈內(nèi)）及治療窗口（急性期至慢性期），并要求包含療效隨訪數(shù)據(jù)（數(shù)天至數(shù)年）。

唯一排除標準為涉及蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）的研究，因其出血部位及病理機制（神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞）與MSCs核心作用機制關(guān)聯(lián)較弱。

篩選流程：初步檢索獲得15項記錄。經(jīng)標題/摘要篩選及全文評估，排除1項SAH病例報告，最終納入14項研究進行定性綜合分析：包括6項已完成臨床試驗、2項觀察性臨床研究（均總結(jié)于表2）以及6項進行中試驗（總結(jié)于表3）。篩選過程嚴格遵循PRISMA流程圖規(guī)范（圖2）。

干細胞治療出血性中風(fēng)的臨床試驗證據(jù)分析

臨床前基礎(chǔ)與試驗進展：基于間充質(zhì)干細胞（MSC）療法在腦出血（ICH）的臨床前研究中已展現(xiàn)出顯著潛力，多種動物模型實驗證實其能通過減輕神經(jīng)炎癥、促進血管生成和神經(jīng)修復(fù)來改善腦損傷，且安全性良好。

針對ICH的MSC臨床試驗逐步開展。受限于ICH發(fā)病率較低（占卒中10-25%），其試驗數(shù)量少于缺血性卒中。但自2011年以來，全球尤其中國的研究加速推進，試驗數(shù)量呈增長趨勢，初步結(jié)果支持其有效性和神經(jīng)功能恢復(fù)潛力。

目前，ICH的MSC臨床試驗仍處于發(fā)展階段，多數(shù)試驗處于進行中或招募階段。根據(jù)系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)，已完成并發(fā)表的臨床試驗共6項，另有2項研究通過其他文章發(fā)布，總計覆蓋170例接受治療的患者。試驗規(guī)模差異大（2-100例），患者年齡跨度廣（成人20-80歲；新生兒24-34周），體現(xiàn)了在廣泛人群中的探索價值。

細胞類型與來源概述：臨床試驗中用于治療腦出血（ICH）的間充質(zhì)干細胞（MSC）來源多樣。骨髓來源MSCs（BMSCs） 因易獲取和再生潛力成為主流（自體/異種移植均有應(yīng)用）；臍帶MSCs（UCMSCs） 憑借低免疫原性和高增殖能力被廣泛采用。此外，研究探索了聯(lián)合療法以增強神經(jīng)修復(fù)，例如骨髓單核細胞（BMNC）聯(lián)合UCMSCs，或嗅鞘細胞（OEC）、神經(jīng)祖細胞（NPC）、雪旺細胞（SC）與UCMSCs的組合。

創(chuàng)新性技術(shù)如Fauzi團隊開發(fā)的Ommaya儲液器，實現(xiàn)了BMSCs的腦室內(nèi)重復(fù)給藥，減少侵入性操作。總體而言，細胞類型和來源的選擇基于可用性、安全性及治療可行性，不同細胞的治療反應(yīng)因其作用機制（如免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)再生）而異。

干細胞治療出血性中風(fēng)的細胞劑量、給藥途徑和治療窗口該怎么選擇？

已發(fā)表的臨床試驗探索了有關(guān)細胞劑量、給藥途徑和MSC治療應(yīng)用最佳時機的不同策略，旨在最大限度地提高其對ICH患者的有效性和安全性。

細胞劑量有統(tǒng)一標準嗎？

不同臨床試驗中MSC注射劑量差異顯著，范圍跨越兩個數(shù)量級：從1.4×10?（Li等研究）至1.8×10?（Chan等研究）。這種巨大異質(zhì)性凸顯當(dāng)前缺乏統(tǒng)一劑量標準，亟需通過大樣本研究明確最佳治療窗口，以平衡療效最大化與潛在安全風(fēng)險（如免疫過度激活或細胞聚集）。

給藥途徑的利弊分析

給藥途徑也因所采用的治療策略而異，各途徑利弊分明：腦內(nèi)/室內(nèi)注射（靶向性強，局部濃度高，可重復(fù)[Ommaya]，但具侵入性）；靜脈輸注（操作簡便，最常用，但細胞全身分布降低靶向效率）；動脈內(nèi)輸注（如經(jīng)大腦中動脈，提升病灶生物利用度，但需專業(yè)操作且存栓塞風(fēng)險）；術(shù)后引流系統(tǒng)注射（局部濃度高，依賴外科干預(yù)）。

干細胞治療出血性中風(fēng)的窗口期會影響最終效果嗎？

關(guān)于治療窗口，各研究對MSC的給藥時機存在差異。

證據(jù)提示：急性/亞急性期給藥可能通過調(diào)節(jié)早期炎癥和預(yù)防繼發(fā)性損傷獲益更大（如Chang研究），但慢性期應(yīng)用（如Tsang研究）也顯示神經(jīng)保護與再生潛力。時機標準化是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

總之，劑量、給藥途徑和治療窗口的多變性強調(diào)了在未來的臨床試驗中標準化這些參數(shù)的必要性，以確定MSC在ICH治療中應(yīng)用的最佳方案。

患者療效與安全性觀察

總體療效與評估：納入研究顯示療效存在差異，部分試驗報告神經(jīng)/運動功能顯著改善（言語、肌力、認知提升），少數(shù)未觀察到明確臨床獲益。

療效評估采用多維度量表：神經(jīng)功能（NIHSS, GCS）、日常生活能力（BI/MBI, FIM）、運動功能（Fugl-Meyer）。

陽性結(jié)果：多數(shù)治療組顯示改善：結(jié)果表明多數(shù)治療組患者呈現(xiàn)積極改善：

陳等人的研究報告顯示，治療后患者的言語能力、肌肉力量和張力、呼吸功能均得到改善，疼痛也顯著減輕（根據(jù)巴氏指數(shù) (BI) 和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 評分），隨訪時間長達兩年。

李教授的研究小組發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療后六個月患者的NIHSS和BI評分有所改善，接受治療的患者中有很大比例的患者在吞咽和語言能力、肌肉力量和張力、認知功能或?qū)Υ碳さ姆磻?yīng)方面實現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)完全恢復(fù)。

在Chang領(lǐng)導(dǎo)的團隊開展的研究中，經(jīng)過五年的監(jiān)測期，治療組的BI、NIHSS和改良巴氏指數(shù) (MBI) 評分與對照組相比，功能改善顯著。同樣，Tsang及其同事在五年的隨訪后觀察到，治療患者在BI和功能獨立性測量 (FIM) 評分方面，運動和認知能力有所改善，格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 評分也有所改善。

陰性/中性結(jié)果：然而，并非所有試驗都取得了預(yù)期結(jié)果。例如，Bashin的研究小組根據(jù)Fugl-Meyer評分，并未觀察到治療組患者與對照組相比運動功能有顯著改善。

同樣，Ahn等人在接受UCMSCs治療的早產(chǎn)兒中，雖然未發(fā)現(xiàn)顯著的神經(jīng)系統(tǒng)改善，但進行了一項關(guān)于腦室內(nèi)出血后損傷和炎癥的生物標志物研究。

結(jié)果表明：療效差異可能與患者基線特征、損傷嚴重度、評估工具相關(guān)。

安全性

高度一致的安全性是核心共識。所有納入研究均未報告嚴重免疫反應(yīng)、治療后感染、全身毒性、再出血或代謝副作用等嚴重不良事件。僅Li等試驗中有5例患者報告輕度發(fā)熱，對癥處理緩解。

正在進行的研究

6項進行中試驗（表3）探索不同年齡（18-70歲）、更寬治療窗口（數(shù)天至5年）、新細胞來源（骨髓、臍血、誘導(dǎo)神經(jīng)MSCs）。結(jié)果尚未公布，最長隨訪期1年。

結(jié)論與未來展望

MSCs療法在治療ICH中展現(xiàn)出良好的安全性，納入的臨床試驗未報告嚴重不良事件。然而，觀察到的功能改善存在異質(zhì)性，其效果似乎受細胞類型、給藥途徑（腦內(nèi)/靜脈在陽性研究中更常見）、治療時機（急性/亞急性期更常報告改善）等因素影響。

早期（急性/亞急性期）通過靜脈或腦內(nèi)途徑給予MSCs，其改善神經(jīng)功能的潛力可能與其早期調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、減輕血腦屏障破壞和繼發(fā)性損傷、以及促進血管生成、神經(jīng)再生和抗凋亡等已知生物學(xué)機制更為契合，這也得到臨床前證據(jù)的支持。

綜上所述，MSCs療法代表了一種有前景的ICH治療策略。其一致的安全性以及潛在的神經(jīng)保護和再生效應(yīng)，值得繼續(xù)進行深入的臨床研究。

未來需開展精心設(shè)計、大樣本、方法學(xué)嚴謹?shù)呐R床試驗，以應(yīng)對當(dāng)前研究中劑量、途徑、時機標準化不足等挑戰(zhàn)，將臨床前觀察到的生物學(xué)益處轉(zhuǎn)化為明確且有臨床意義的患者功能改善。若成功，基于MSC的干預(yù)有望為ICH患者提供促進康復(fù)、減輕殘疾的新選擇。

此外，探索聯(lián)合策略（如結(jié)合強化康復(fù)、生物材料支架、或MSCs預(yù)處理/基因修飾技術(shù)）可能進一步增強其治療潛能，實現(xiàn)短期和長期的神經(jīng)功能獲益最大化。

主要參考資料：

[1]Calle S, Zurita M. Mesenchymal stem cell for hemorrhagic stroke: A clinical review. Regenerative Therapy. 2025 Dec;30:173-181. DOI: 10.1016/j.reth.2025.05.011. PMID: 40575346; PMCID: PMC12197982.

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