帕金森病 (PD) 是一種令人緊張的神經(jīng)退行性疾病，影響著全世界數(shù)百萬人。PD會導(dǎo)致運動和認(rèn)知癥狀衰弱，例如震顫、僵硬和行走困難。目前對PD的治療是針對癥狀的，并沒有解決根本原因。因此，迫切需要更好的管理和深入研究替代療法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法是這些有前途的途徑中的主要競爭者之一。我們研究了臨床前和臨床證據(jù)，證明了MSC的神經(jīng)保護(hù)、抗炎和再生特性。

間充質(zhì)干細(xì)胞如何發(fā)揮多重作用治療帕金森病？并在預(yù)期效果中有效改善PD患者生活質(zhì)量

本綜述重點介紹帕金森病的復(fù)雜病理生理機制，以及間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物（如分泌體和外泌體）在PD臨床管理中的前景。我們還分析了每種方法的挑戰(zhàn)和局限性，包括遞送方法、給藥時間和長期安全考慮。

文章亮點：

• 帕金森病 (PD) 的患病率正在上升，目前的治療方法不足以控制其快速發(fā)展。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前研究中已顯示出良好的結(jié)果。
• MSCs通過免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)和分化潛力發(fā)揮對PD的治療作用。
• MSCs和MSCs衍生的分泌體、外泌體和細(xì)胞外囊泡可能在不久的將來成為有效的治療方法。

01簡介

隨著藥物和醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，人們的預(yù)期壽命有所增加。與此同時，帕金森病 (PD)、阿爾茨海默病和中風(fēng)等與年齡相關(guān)的疾病的患病率卻顯著上升。

PD可引起一系列癥狀，包括姿勢不穩(wěn)、肌張力亢進(jìn)、運動遲緩、靜止性震顫以及認(rèn)知和語言異常。這些疾病會對患者的健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

目前，臨床醫(yī)生使用運動遲緩和其他主要運動癥狀來識別PD，但非運動方面的問題也會導(dǎo)致整體殘疾。

• PD的兩個主要臨床特征是細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集和由大腦黑質(zhì) (SN) 區(qū)域神經(jīng)元丟失引起的多巴胺不足。

• PD的神經(jīng)病理生理與多種通路功能障礙有關(guān)，包括α-突觸核蛋白穩(wěn)態(tài)、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)、軸突運輸和神經(jīng)炎癥。黑質(zhì)中多巴胺能細(xì)胞體的耗竭，隨后在黑質(zhì)紋狀體通路中消失，是PD的已知特征。

盡管目前尚無已知的PD治療方法，但研究人員正在探索多種對癥治療方法，包括左旋多巴、多巴胺激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、深部腦刺激和病變手術(shù)等臨床護(hù)理。

近年來，有希望的新干預(yù)措施正在研究中，例如干細(xì)胞療法、神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、NGF、GDNF、MANF和CDNF）和基因療法，這些干預(yù)措施試圖解決疾病的根本原因并可能減緩甚至阻止其進(jìn)展，并在表2中進(jìn)行了描述，并介紹了作用機制和優(yōu)勢。本綜述主要關(guān)注細(xì)胞療法在PD治療管理中的成功和不足的積累證據(jù)，特別強調(diào)MSCs。

02研究治療帕金森病的干細(xì)胞類型有哪些？

使用細(xì)胞療法治療PD正在成為一種有前途的治療策略，因為它有可能延緩疾病進(jìn)展并補充失去的多巴胺生成。目前正在研究多種細(xì)胞來源，每種細(xì)胞來源都有各自的優(yōu)缺點（圖1）。

胚胎干細(xì)胞（ESC）：胚胎干細(xì)胞是從胚胎發(fā)育的早期階段采集的，已被證明對PD治療有益。胚胎干細(xì)胞可以分化成任何類型的細(xì)胞，甚至是多巴胺能神經(jīng)元，而多巴胺能神經(jīng)元的缺失是PD的特征。研究表明，移植胚胎干細(xì)胞可以恢復(fù)丟失的神經(jīng)元和運動功能。使用胚胎作為胚胎干細(xì)胞的來源引發(fā)了倫理問題。

盡管存在這些障礙，胚胎干細(xì)胞的研究仍繼續(xù)為數(shù)百萬PD患者帶來希望。為了解決道德和安全問題，研究人員正在積極尋找其他多能干細(xì)胞來源，例如由成人皮膚細(xì)胞制成的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)。ESC有潛力用于治療PD，并且隨著進(jìn)一步的研究和開發(fā)，未來也將能夠治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）：iPSC可以選擇性地分化為多巴胺能神經(jīng)元，能夠修復(fù)PD中明顯的神經(jīng)退化。目前，iPSC之所以受到關(guān)注，是因為它們具有患者特異性，從而降低了免疫排斥的風(fēng)險。2018年是歷史上第一項在日本進(jìn)行iPSC移植治療PD的人體試驗。在PD研究中，iPSC在其他模型生物中也顯示出了良好的效果。

神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞（NSCs/NPCs）：神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 或NPC來源于胚胎干細(xì)胞，已證實存在于成人大腦中。將NSC移植到大腦中可通過細(xì)胞替換減輕與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病相關(guān)的身體或功能缺陷。特定神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生（保護(hù)受損神經(jīng)元并促進(jìn)神經(jīng)元生長）是逆轉(zhuǎn)PD病理生理的關(guān)鍵機制。

成人神經(jīng)干細(xì)胞主要位于海馬和側(cè)腦室附近的腦室下區(qū) (SVZ)。一些研究報道了移植后內(nèi)源性細(xì)胞的刺激，并假設(shè)移植后內(nèi)源性和移植NPC的作用之間存在協(xié)同作用，從而對PD大鼠模型產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：MSCs正成為一種有前途的PD治療途徑，與胚胎干細(xì)胞相比，它具有倫理問題較少等優(yōu)勢。研究表明，從新生兒組織（如臍帶、胎盤、臍帶血）和成人組織（如脂肪組織、骨髓和牙髓）中分離的MSCs在PD治療方面具有療效。

此外，這些細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)特性，可能減輕神經(jīng)炎癥，促進(jìn)神經(jīng)元存活，并促進(jìn)新神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生。

03間充質(zhì)干細(xì)胞及其無細(xì)胞衍生物的特性

MSC是可塑性貼壁細(xì)胞，具有自我更新能力和多能分化潛能。與其他體細(xì)胞不同，MSC可以分化為中胚層譜系和非中胚層譜系，包括神經(jīng)元樣細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。MSC通過細(xì)胞分化為各種譜系以及通過分泌的生長因子和細(xì)胞因子、小分子生物活性蛋白和細(xì)胞外囊泡（包括外泌體和miRNA）的旁分泌作用表現(xiàn)出各種治療效果。

與ESC相比，MSC具有多種優(yōu)勢，包括無免疫反應(yīng)、腫瘤形成風(fēng)險低和倫理問題最少。此外，MSC可以作為神經(jīng)前體 (NP) 的前體，而神經(jīng)前體 (NP) 可以分化為成熟的神經(jīng)元、功能性星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。MSC代表了一種治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在方法。從本質(zhì)上來說，由于其基因穩(wěn)定性、無致瘤性以及道德難題，它們是治療PD的完美工具。

此外，MSC的治療潛力很大程度上歸因于其旁分泌作用，這種作用由分泌體（由EV和外泌體組成）介導(dǎo)。MSC衍生的細(xì)胞外囊泡和外泌體含有生物活性蛋白質(zhì)和miRNA，它們通過與靶細(xì)胞融合介導(dǎo)各種治療效果（表3）。

分泌蛋白質(zhì)組

近年來，由于生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子和血管生成劑等生物活性化合物的種類繁多，對分泌蛋白組等干細(xì)胞衍生物的研究日益增多。這些生物活性化合物介導(dǎo)重要的自分泌/旁分泌功能，控制多種生理過程。

• 生長因子是一種疾病改良劑，具有獨特的神經(jīng)保護(hù)作用，可減緩疾病進(jìn)展并減輕其癥狀。

MSCs分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，包括成纖維細(xì)胞生長因子2和8（FGF2和FGF8）、BDNF、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、神經(jīng)生長因子 (NGF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)、肝細(xì)胞生長因子 (HGF)、血小板源性生長因子 (PDGF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF) 和基質(zhì)細(xì)胞源性因子1 (SDF-1)。MSC產(chǎn)生的其他生長因子包括GDNF、BDNF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子 (bFGF) 和CNTF，它們對 DAergic神經(jīng)元具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。

細(xì)胞外囊泡（EV）

EV存在于組織、體液和循環(huán)系統(tǒng)中。它們是無處不在的細(xì)胞間通訊大師。它們所來自的細(xì)胞的病理生理狀態(tài)反映在其復(fù)雜的貨物中。這些特性使得EV尤其是外泌體作為生物標(biāo)志物和療法的潛力在過去十年中呈指數(shù)級增長。大量研究表明，除了癌癥之外，EV相關(guān)蛋白和核酸還在傳染病、自身免疫病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用。

外泌體

近年來，專注于外泌體作為治療載體和診斷生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用的研究數(shù)量顯著增加，引起了科學(xué)界的濃厚興趣。外泌體可以穿過血腦屏障 (BBB) 等重要生理屏障，與脂質(zhì)體或病毒載體相比，其免疫原性較低。

MSC產(chǎn)生的外泌體被譽為一種潛在有效的治療工具，因為它們能夠作為生物納米顆粒發(fā)揮作用，對包括PD在內(nèi)的多種臨床疾病產(chǎn)生積極影響。因此，MSC衍生的外泌體除了可能在病變區(qū)域具有保護(hù)作用外，還可以成為神經(jīng)再生過程的活性調(diào)節(jié)劑，為其潛在應(yīng)用鋪平了道路。

04間充質(zhì)干細(xì)胞在治療帕金森病中的成功案例

探索MSC及其衍生物（如分泌蛋白組和外泌體）對PD的治療潛力的臨床前研究已顯示出良好的結(jié)果。

在基礎(chǔ)研究方面：

本綜述討論了多項研究MSC（表4）、分泌蛋白組（表5）和外泌體（表6）對動物模型中PD各個方面的影響的研究結(jié)果。

表4：列出通過各種途徑給予MSCs對帕金森病動物模型有益的研究。

表5：研究列表顯示，通過各種途徑給予MSCs分泌組對帕金森病動物模型具有有益作用。

表6：研究列表顯示，通過各種途徑給予MSC外泌體對帕金森病動物模型具有有益作用。

證據(jù)表明，MSC及其衍生物可能促進(jìn)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的存活和健康，同時還可能減少腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥。值得注意的是，這些研究探索了不同的給藥途徑，數(shù)據(jù)可能表明根據(jù)所選途徑，有效性會有所不同。

在臨床研究方面：

從2019年開始，國內(nèi)啟動了多項干細(xì)胞治療帕金森的項目，也有新研究成果輸出，這些成果向人們展示了干細(xì)胞治療帕金森的前景。隨著時間的推移，這項技術(shù)日漸成熟，且間充質(zhì)干細(xì)胞移植對帕金森有不同程度的改善，大部分患者都有癥狀減輕，甚至越來越多的數(shù)據(jù)表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對帕金森安全有效。

解放軍第303醫(yī)院收治的38例帕金森病為研究對象，采用足月妊娠產(chǎn)婦臍帶處理后干細(xì)胞，于第２周期進(jìn)行鞘內(nèi)注射移植治療。

所有患者的靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙均不同程度緩解，治療過程中及治療后患者各項生命體征均較平穩(wěn)。38例患者移植后UPDRS評分顯著低于移植前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

治療過程中患者有低熱、頭痛、腰痛、 興奮癥狀出現(xiàn)，給予對癥處理后均完全緩解。均未見抗移植物宿主病，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可顯著改善帕金森病患者的臨床癥狀。

2020年，行業(yè)期刊Surg Neurol Int上發(fā)表了一篇題為“Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period.”的研究使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療帕金森病患者，對12例帕金森病患者采用靜脈或靜脈聯(lián)合鼻腔注射的方式移植間充質(zhì)干細(xì)胞。

分別在移植前及移植后1個月及3個月進(jìn)行運動及非運動癥狀和整體生活質(zhì)量等評估。

結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后患者運動和非運動癥狀的嚴(yán)重程度在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低。

05鼻腔內(nèi)治療比靜脈內(nèi)、腦內(nèi)、肌肉內(nèi)治療更有優(yōu)勢嗎？

血腦屏障（BBB）是一個高度專業(yè)化的系統(tǒng)，由多種類型的細(xì)胞組成，可調(diào)節(jié)化學(xué)物質(zhì)從一個隔室到另一個隔室的運輸。

BBB是一個復(fù)雜的調(diào)節(jié)界面，其活動包括轉(zhuǎn)運、分泌、酶和屏障功能。此外，BBB是大腦與身體其他部分隔離的必要條件，以便在神經(jīng)元之間進(jìn)行精確交流。

在將MSC輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，通過頸動脈注射的MSC無法有效穿過黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元變性（類似PD）的大鼠的BBB，除非使用通透性物質(zhì)（例如甘露醇）。此外，BM-MSC分泌體可恢復(fù)運動功能并保護(hù)多巴胺能喪失；然而，與腦內(nèi)注射（兩個部位單次給藥）相比，多次全身給藥顯示出更高的治療效果。

干細(xì)胞經(jīng)鼻腔給藥有其自身的優(yōu)勢。通過鼻腔途徑給藥的細(xì)胞通過篩板繞過血腦屏障進(jìn)入大腦和腦脊液 (CSF)。其次，這最大限度地減少了細(xì)胞向其他外周器官的損失，有助于靶向遞送給藥的細(xì)胞。

鼻腔內(nèi)給藥的藥物通過嗅覺和三叉神經(jīng)通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) (圖2)。

（a）MSCs通過嗅覺上皮遷移到嗅球，進(jìn)入大腦（包括黑質(zhì)）；

（b）可溶性因子從鼻腔內(nèi)的分泌體通過嗅覺和三叉神經(jīng)通路擴散到大腦（包括黑質(zhì)）。

（c）EVs被嗅覺上皮細(xì)胞攝取，隨后運輸?shù)叫崆颍竭_(dá)大腦（包括黑質(zhì)）。

由于三叉神經(jīng)和嗅覺神經(jīng)的支配，鼻腔與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接相連。嗅覺通路被認(rèn)為是藥物從鼻腔直接轉(zhuǎn)移到大腦的原因。此外，藥物從鼻腔運輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的通路與血管、腦脊液和淋巴系統(tǒng)有關(guān)。

06間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的挑戰(zhàn)

MSC療法有望替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元，為PD治療帶來希望。然而，為了確保療效一致，還需要應(yīng)對重大挑戰(zhàn)。

一個關(guān)鍵因素是MSC的異質(zhì)性。來自不同組織的MSC表現(xiàn)出不同的特性，影響其在PD中的治療潛力。這種多變性可能導(dǎo)致不一致的臨床結(jié)果，因為MSC的不同特性會影響其再生組織和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力。因此，了解和控制MSC的異質(zhì)性對于提高基于MSC的PD療法的可靠性和有效性至關(guān)重要。

確定適當(dāng)?shù)腗SC劑量對于帕金森病治療的成功至關(guān)重要。細(xì)胞數(shù)量不足可能導(dǎo)致治療無效，而劑量過大則可能產(chǎn)生副作用。找到正確的平衡對于獲得最佳治療效果至關(guān)重要。

所選的給藥途徑也會顯著影響MSC的分布和療效。靜脈 (IV) 輸注可實現(xiàn)全身分布，但面臨著諸如細(xì)胞在肺部捕獲和稀釋效應(yīng)等挑戰(zhàn)。

標(biāo)準(zhǔn)化MSC的生產(chǎn)、特性和質(zhì)量控制是一項重大挑戰(zhàn)。不同實驗室和制造工藝中MSC特性的差異會影響臨床結(jié)果。雖然MSC具有神經(jīng)保護(hù)作用，可促進(jìn)神經(jīng)元存活并減少炎癥，但實現(xiàn)真正的神經(jīng)替代（產(chǎn)生新的多巴胺能神經(jīng)元）仍然是PD治療的目標(biāo)。

07結(jié)論

實驗研究表明，MSC及其衍生物（如分泌體和外泌體）具有積極的治療效果。PD仍然是一種隨時間推移而惡化的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并且?guī)缀鯖]有可用的治療方法。

MSC可能成為PD的可行治療選擇，因為它們介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)和分化潛力。MSC及其分泌成分（分泌體、外泌體和細(xì)胞外囊泡）的多種功能可有效降低PD的嚴(yán)重程度并改善生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：DOI：10.1016/j.parkreldis.2024.107087

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