間充質干細胞治療心血管疾病的臨床研究進展

上一期我們談到了間充質干細胞的鑒定、表征和組織來源及臨床應用及間充質干細胞治療肌肉骨骼的臨床應用、間充質干細胞治療神經系統疾病的臨床研究進展。這期主要講講間充質干細胞治療心血管疾病的的臨床應用。

心血管應用

心血管疾病是美國主要的死亡原因，每4名死亡中就有1名是由心臟病引起的。盡管科學界為尋找有效的治療方法做出了許多努力，但研究人員仍將重點放在間充質干細胞上，因為它們具有令人垂涎的再生特性以及易于分離和擴增的特性。目前，間充質干細胞在體外和體內心血管疾病治療中的應用已顯示出改善的結果，表明其具有廣闊的治療潛力。本節概述MSC在高血壓、心肌梗死、中風、心力衰竭和慢性缺血性心肌病中的應用。

高血壓

肺動脈高壓可導致動脈壓升高和肺血管阻力增加。世界衛生組織估計，全世界30-79歲年齡段的成年人約有12.8億患有高血壓。此外，迄今為止還沒有治愈這種疾病的方法。

近年來，在仔細考慮的幾種高血壓治療方案中，基于臨床前證據，間充質干細胞已成為合適的治療方法，可減輕肺動脈高壓的血流動力學和組織學進展。

人MSC衍生的細胞外囊泡將右心室收縮壓恢復至基線水平；并在患有肺動脈高壓的大鼠Sugen/缺氧模型中逆轉右心室肥厚和外周肺動脈肌化。通過小鼠尾靜脈注射源自iPSC的MSC的細胞外囊泡可降低動脈僵硬度和高血壓；并促進AMPKα、eNOS和SIRT1的表達。同樣，在慢性缺氧誘導的肺動脈高壓大鼠模型上移植BM-MSC可以改善疾病攜帶者的膠原沉積，減少肌肉化、增厚和肺動脈壓。MSC還減弱EndMT和因子2α（缺氧誘導因子）。

此外，皮膚來源的間充質干細胞治療可減少血管損傷和收縮壓。外周血中Th17細胞減少；并降低了AngII誘導的高血壓小鼠模型中主動脈和血清中的蛋白質和IL-17mRNA水平。MSC還將巨噬細胞轉變為抗炎狀態（M1至M2），并增加MSC的遷移和增殖率。

心肌梗塞

心肌梗塞是這種疾病患者殘疾和死亡的主要原因，通常被視為醫療緊急情況。其特點是心肌缺血引起的心肌細胞死亡。由于沒有有效的治療方法，因此正在進行研究以探索組織修復和再生的再生方法。

多項臨床試驗已經測試了間充質干細胞治療心肌梗塞的效果，迄今為止的結果令人鼓舞。使用H9c2細胞、HAPI細胞和心臟成纖維細胞，Ad-MSC的外泌體可抑制心肌梗死誘導的心臟損傷中的心臟功能障礙、纖維化和細胞凋亡。此外，還觀察到炎癥反應減少、巨噬細胞M2極化增加以及1磷酸鞘氨醇信號傳導 S1P/SK1/S1PR1激活。

一項相關研究表明，在心肌梗死小鼠模型中，過表達SDF1的MSC分泌的EV可促進內皮細胞的微血管修復并抑制心肌細胞的凋亡。正如共培養實驗所見，這些外泌體的分泌被神經鞘磷脂酶抑制劑GW4969中斷，而 SDF1質粒則促進分泌。同樣，抗miR-155-5pBM-MSC改善了心肌梗塞小鼠模型的血管生成和細胞存活。值得注意的是，與單獨的MSC相比，抗miR-155-5pMSC可以改善心臟功能。

中風

中風是由于血液供應中斷而對大腦造成的損害。它可以是缺血性的（由于缺乏血流引起）或出血性的（由于出血引起）。尋找有效的中風治療方法是臨床需求，因為它仍然是全世界死亡的主要原因之一。

涉及MSC和MSC衍生的細胞外囊泡的多項臨床試驗表明，基于MSC的再生療法可以帶來有效的中風治療。靜脈注射來自BM-MSC的外泌體可增強缺血性中風小鼠模型的神經功能恢復，改善神經發生和血管生成，并減少IL-1β表達。同樣，在經歷缺血性中風后，人UC-MSC衍生的外泌體在體外減輕了小膠質細胞介導的神經炎癥的炎癥。此外，它們還減少了行為缺陷，降低了梗塞體積，并增強了小膠質細胞的激活。

相關臨床工作中，大腦中動脈嚴重梗塞患者在標準治療的基礎上加入不同來源的間充質干細胞作為輔助治療，與僅接受標準治療的組相比，下肢運動功能得到了極大的改善，且沒有任何副作用。大鼠BM-MSC-EV 中存在的MicroRNA-184和microRNA-210被發現是促進中風模型中血管生成和神經發生的關鍵因素。此外，MSC-EV在改善行為方面比整個親代MSC更有效。與對照相比，源自BM-MSC的外泌體改善了2型糖尿病中風大鼠模型的神經功能，減少中風后體重減輕，并增強神經保護作用。這些外泌體引起白質重塑和抗炎反應。此外，還發現治療降低了miR-9的表達，從而增加了ABCA1通路。

心臟衰竭

充血性心力衰竭是一種以血液泵送不足為特征的慢性疾病。盡管這種疾病缺乏有效的治療方法，但目前有一些可以提高生存率的對癥治療方法。

已經進行了許多研究來闡明間充質干細胞在心力衰竭治療中的應用，希望開發出有效的治療方法。充血性心力衰竭患者接受同種異體UC-MSC會增加肝細胞生長因子的表達（與免疫調節、肌生成和細胞遷移相關），并增強左心室的射血。同樣，過度表達腎上腺髓質素（ADM）的間充質干細胞可增強心力衰竭大鼠模型的心臟功能并增加細胞存活率。這伴隨著基質金屬蛋白酶-2表達和纖維化面積百分比的降低；與用正常 MSC 治療的大鼠模型相比，ADM和肝細胞生長因子受到顯著影響。

慢性缺血性心肌病

慢性缺血性心肌病（CIC）的特征是心臟泵血能力顯著降低，這是由于心臟的主泵室因心臟血液供應不足而擴大或擴張所致。它是最常見的心血管疾病之一。

MSC的臨床試驗已取得積極成果，表明涉及MSC的細胞療法可能對治療CIC有用。一項研究 ( n=50) 證明，注射UC-MSC降低了梗塞面積變化的百分比。與僅接受CABG干預的患者相比，通過冠狀動脈旁路移植手術 (CABG) 移植BM-MSC或UC-MSC在1、3、6和12個月的隨訪中顯示NT-proBNP下降。值得注意的是，與對照組相比，UC-MSC組的左心室射血分數 (LVEF) 有所增加。同樣，與僅接受血運重建的組以及通過冠狀動脈內給藥接受B??M-MSC輸注的患者相比，接受血運重建的BM-MSC輸注的患者顯示出左心室功能的改善。總之，這些結果表明MSC輸注可顯著增強和改善CIC的心臟功能。

在一項類似的研究中，心肌內注射UC-MSC或BM-MSC以及冠狀動脈旁路移植術 (CABG) 手術改善了患者的左心室功能，如1、3、6和12個月的隨訪所示。然而，在確認這種治療的有效性之前，必須考慮進一步的測試和參數。另一項研究記錄了在患者左心室疤痕中經心內膜和心肌內注射BM-MSC在3個月和6個月的隨訪中顯著改善左心室區域功能的效果。

總體而言，間充質干細胞治療心血管疾病的潛力可歸因于其免疫調節能力、抗纖維化和抗疤痕作用、血管生成和新血管形成功能。

參考資料：Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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