間充質干細胞治療肌肉骨骼的臨床應用

上一期我們談到了間充質干細胞的鑒定、表征和組織來源及臨床應用。這期主要講講間充質干細胞治療肌肉骨骼的臨床應用。

肌肉骨骼應用

影響肌肉骨骼系統的多種疾病會對患者產生終生影響。為了找到治療這些疾病的潛在療法，研究人員探索并證明了間充質干細胞的再生能力。由于它們在再生和修復骨骼、肌腱、關節和骨骼肌方面的功效，已經進行了多項試驗。正在進行MSC臨床試驗的常見疾病/損傷包括肌營養不良、骨壞死、顱骨缺損、骨折不愈合和骨關節炎。

間充質干細胞治療肌營養不良癥

肌營養不良癥（MD）是一種常見的神經肌肉疾病，其特征是肌肉進行性退化，導致肌肉無力。在美國，每 10,000名5歲至24歲的男性中，就有1.38人擁有Duchenne或BeckerMD。

間充質干細胞移植可能是治療MD的一種可能的方法，因為許多使用這些細胞的臨床試驗顯示出積極的結果。將人UC-MSC移植到杜氏肌營養不良癥（DMD）患者中，在一年的隨訪中獲得了穩定的肌力，并且沒有任何負面影響，如移植物抗宿主病。

2021年7月27日的STEM CELLS Translational Medicine發布一項研究結果，波蘭Klara醫學中心科學家利用臍帶間充質干細胞治療肌營養不良效果良好，且無嚴重副作用！

干細胞治療是一個很有前途的選擇，肌營養不良也被稱為“肌肉干細胞疾病”。這種疾病的特點是抗肌萎縮蛋白缺乏，導致有絲分裂紡錘體定向障礙和減少肌原性祖細胞的生成。此外，抗肌萎縮蛋白缺乏會導致肌膜通透性增加、氧化應激、炎癥、線粒體功能障礙，最終導致肌肉功能喪失的壞死。

在肌營養不良中，間充質干細胞可以在多種方式中發揮治療作用。

• 首先，它們可以分化為肌肉祖細胞和肌細胞，與受損組織融合，恢復抗肌萎縮蛋白的表達；
• 其次，它們分泌免疫調節、抗炎、抗凋亡、新生血管和促血管生成因子，如細胞因子、趨化因子或生長因子，通過減少炎癥、增加氧氣供應和改善營養條件來改善環境；
• 最后，它們改善了肌營養不良患者的神經成分，有助于病癥恢復。

研究方法

本研究于2016年10月至2018年2月在波蘭Cz?stochwa的Klara醫療中心進行，將含有臍帶來源的間充質干細胞(UC-MSCs)的先進治療藥物應用于22名肌肉營養不良患者（男：女=1:1，中位年齡為33歲），患者每2個月接受1-5次靜脈和/或鞘內注射，最多2個療程。每次注射標準量為1×106/kg。

研究結果

在整個治療組中，我們看到了患者肢體、臀部、肘部和肩部等肌肉都得到明顯改善。”最成功的案例中，病人開始不用拐杖移動，暫停了康復訓練，并重新開始全職工作。

研究結果顯示：12例(54.5%)患者的肌力有客觀和顯著的改善，3名患者的步態得到改善，并改善了另外3名患者的運動指標;總的來說，在22名患者中有6名(27.3%)患者從治療中獲益顯著，足以改善他們的臨床參數。只有1例患者在治療和隨訪期間出現局部惡化(下肢)。

綜上所述，臍帶間充質干細胞治療可作為治療肌營養不良患者的選擇。

骨壞死

骨壞死，也稱為無菌性壞死、缺血性壞死或缺血性骨壞死，是美國常見的骨退行性疾病之一，每年約有 10,000-20,000例新發病例。在骨壞死中，骨骼血流不足，隨后該部位的細胞死亡，導致劇烈疼痛。雖然最常見的股骨頭壞死類型是股骨頭壞死，但它也可能發生在其他骨骼中，例如肩部、踝部和膝部的骨骼。

手術和非手術干預可用于治療骨壞死。然而，研究人員正在尋找更好的替代品，間充質干細胞仍然是治療肌肉骨骼疾病的有希望的候選者。在類固醇誘導的骨壞死小鼠模型中，靜脈注射誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的MSC可顯著減少骨丟失，并增加股骨頭部的微血管密度，這歸因于血管生成的誘導。

同樣，在早期股骨頭壞死的股骨頭上植入BM-MSC降低了全髖關節置換術的轉化率。表明間充質干細胞可用于預防骨壞死。

間充質干細胞治療股骨頭缺血性壞死的機制可能為:

• (1) 疏通發生病理改變的股骨頭內血管, 改善靜脈回流, 降低骨內壓力恢復或改善股骨頭內的血供。
• (2) 改善或增加股骨頭壞死區周圍及髖部組織的血液循環。
• (3) 保護血管內皮, 促進血管內皮細胞修復再生及血管新生。

干細胞移植對老年股骨頭壞死患者血清瘦素、骨橋蛋白及骨保護素水平的影響

2018年貴州某醫院骨科研究指出，自體間充質療法聯合髓芯減壓較單純髓芯減壓更有效。Rastogi等將40例股骨頭壞死患者(ARCO Ⅲ)隨機分為兩組，一組行骨髓移植，另一組行骨髓單個核細胞移植。

術后2年發現兩組患者的Harris（人工全髖關節效果評分標準）評分均升高，單個核細胞移植組的壞死面積顯著降低，有效改善患者的關節功能，減輕疼痛程度，總體療效相對較高。

說明自體間充質干細胞療法聯合髓芯減壓干預早中期股骨頭壞死臨床效果顯著。

顱骨缺損

顱骨和顱面缺陷是以神經嵴衍生細胞不適當的遷移、形成和分化為特征的疾病，導致顱面骨畸形、小或缺失。這些情況很常見，大約三分之一的出生缺陷是顱面異常。

間充質干細胞治療顱骨缺損的有效性正在研究中，并在動物研究中取得了許多成功的結果。顱骨缺損大鼠接受BM-MSC治療后，骨密度更高，骨細胞和破骨細胞表達更高，顱骨愈合加速。利用顱骨缺損大鼠進行體內外Ad-MSCs與人UC-MSCs成骨分化能力的對比研究表明，Ad-MSCs具有更高的成骨分化能力，并且治療組顱骨中的骨形成率更高。

最近的牙髓間充質干細胞（DP-MSCs）和BM-MSCs之間的比較研究表明，植入兔顱骨缺損模型中的DP-MSCs表現出與BM-MSCs相似的骨再生功效。此外，DP-MSC比BM-MSC更容易收集且更容易獲得。結果表明，DP-MSCs體內治療具有相似的骨密度、新骨形成和成骨蛋白表達。最后，比較了ecto-MSCs（源自人胚胎干細胞的MSCs）和BM-MSCs在顱骨缺損大鼠模型中的治療潛力，證明ecto-MSC治療組具有更高的細胞結構和更高數量的增殖細胞。然而，兩種細胞（植入支架上）都促進了骨的再生。

骨折不愈合

美國食品和藥物管理局 (FDA) 將骨不連定義為任何持續至少九個月且三個月內沒有愈合跡象的骨折。骨折不愈合占所有骨折的近4.9%。然而，如果沒有醫療干預，這些骨折就不會愈合。這凸顯了對骨不連骨折治療的再生方法的需求。

間充質干細胞治療骨不連的治療已經進行了廣泛的試驗，并取得了顯著的成功。Ad-MSC、殼聚糖氫和松質骨移植物的組合在大鼠骨不連骨折模型中顯示出Vegf和Bmp2基因表達以及成骨分化和血管化。這表明Ad-MSCs對骨重建和損傷部位骨細胞的誘導具有積極作用。同樣，UC-MSC、BMP-2和羥基磷灰石的組合治療一名54歲患者感染的不愈合骨折，顯示出疾病部位更快、更優化的骨形成，且無副作用。

骨關節炎

骨關節炎 (OA) 是一種骨退行性疾病，影響著美國超過3200萬成年人。該病的特點包括關節軟骨退行性變、軟骨下骨和關節周圍骨的改變以及伴有滑膜炎的有限關節內炎癥。

針對膝骨關節炎，中國首個干細胞藥物正式進入III期臨床試驗

許多研究分析了間充質干細胞治療骨關節炎的效果，多項臨床試驗顯示出積極的結果。與僅接受透明質酸的患者相比，膝關節骨關節炎患者術后關節內注射透明質酸聯合培養的BM-MSCs顯示出更好的軟骨修復組織（MOCART）評分的磁共振觀察結果。

此外，向膝關節骨關節炎患者關節內注射Ad-MSCs可改善患者的疼痛和膝關節功能，并且沒有負面影響。疼痛和膝關節功能的改善可歸因于軟骨缺損的減少和該部位軟骨體積的增加。此外，注射劑量為10⁸研究發現間充質干細胞對于減輕OA癥狀最有效。

總結

目前，多項研究均顯示間充質干細胞移植在減輕肌肉骨骼方面有很好的前景，然而，其作用機制、療效和安全性仍不完全清楚。因此，間充質干細胞應用于肌肉骨骼疾病的前景是廣闊的，但需要更多的時間來優化培養和加工條件，闡明再生和修復的機制，并獲得足夠的安全性和有效性數據。

隨著上述問題的不斷解決，未來間充質干細胞定能為肌肉骨骼疾病患者的生活提供有力保障！

參考資料：

Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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