細(xì)胞療法治療自閉癥：研究進(jìn)展、臨床證據(jù)與未來展望

概述：細(xì)胞療法——自閉癥治療的新希望

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，以社交溝通障礙、重復(fù)刻板行為為核心特征，常伴有多動(dòng)、睡眠障礙等共病。其全球患病率呈顯著上升趨勢，且存在明顯性別差異（男:女≈4.2:1）。當(dāng)前主要依賴行為干預(yù)、言語訓(xùn)練和藥物等綜合療法，但效果有限，亟需突破性治療方案。

近年來，細(xì)胞療法治療自閉癥（尤其是干細(xì)胞療法）?展現(xiàn)出巨大潛力，成為神經(jīng)疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

本章系統(tǒng)綜述了細(xì)胞療法治療自閉癥的臨床前研究（動(dòng)物模型）和臨床應(yīng)用進(jìn)展，涵蓋臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC)、脂肪干細(xì)胞 (ADSC)、骨髓單核細(xì)胞 (BMMNC) 及人羊膜上皮細(xì)胞 (hAEC) 等多種細(xì)胞來源。特別探討了臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵問題（如適應(yīng)癥選擇、細(xì)胞來源、劑量、給藥途徑），并報(bào)告了我們團(tuán)隊(duì)的1/2期臨床研究結(jié)果：自體骨髓單核細(xì)胞 (BMMNC) 鞘內(nèi)輸注聯(lián)合教育干預(yù)安全性良好，且療效優(yōu)于單純教育干預(yù)。

然而，鑒于現(xiàn)有研究結(jié)果的異質(zhì)性，開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 對于確證細(xì)胞療法治療自閉癥的療效至關(guān)重要[1]。

1. 自閉癥譜系障礙 (ASD)：特征、流行病學(xué)與治療困境

自閉癥譜系障礙（ASD）是以社交溝通障礙和重復(fù)刻板行為為核心特征的神經(jīng)發(fā)育性疾病，常伴隨言語遲緩、多動(dòng)、睡眠障礙等共病。其患病率呈上升趨勢且存在地域差異：美國4歲兒童患病率從2010年的13.4‰升至2014年的17.0‰，而中國6-12歲兒童2014-2016年患病率為7‰。男性發(fā)病率顯著高于女性（比例4.2:1），凸顯其性別傾向性。

病因與治療困境

ASD病因尚未明確，研究提示與免疫紊亂、局部腦血流異常及遺傳因素相關(guān)。當(dāng)前治療依賴行為干預(yù)、言語訓(xùn)練、藥物等綜合手段，早期干預(yù)和專業(yè)-家庭協(xié)作是關(guān)鍵。但現(xiàn)有療法對相當(dāng)比例患兒效果有限，亟需突破性治療方案。

細(xì)胞療法的探索與爭議

自2013年印度Sharma及中國呂永濤團(tuán)隊(duì)率先嘗試后，細(xì)胞療法聯(lián)合康復(fù)治療在ASD領(lǐng)域迅速發(fā)展，多項(xiàng)研究評估了其安全性及有效性。然而該療法仍面臨三大核心爭議：適應(yīng)癥選擇標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、理想細(xì)胞來源未明確（如臍帶血/骨髓干細(xì)胞）、以及最佳遞送途徑存疑（靜脈/鞘內(nèi)注射等），這些關(guān)鍵問題制約其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

2、干細(xì)胞治療自閉癥的動(dòng)物模型研究

動(dòng)物模型（如BTBR小鼠、VPA誘導(dǎo)模型）為干細(xì)胞治療自閉癥的機(jī)制研究提供了重要平臺：

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSC)：?(Segal-Gavish, 2015) 側(cè)腦室注射顯著改善小鼠刻板行為、認(rèn)知僵化和社交缺陷，機(jī)制與提升腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生相關(guān)。

人脂肪干細(xì)胞 (hADSC)：?(Ha, 2016) 在VPA模型中減輕重復(fù)行為、社交缺陷和焦慮，伴隨VEGF、IL等因子水平升高，提示免疫調(diào)節(jié)和促血管新生作用。

神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌型MSC：?(Perets, 2017) 單次輸注對BTBR小鼠產(chǎn)生長期療效，改善溝通、減少刻板行為、增強(qiáng)認(rèn)知靈活性。

人羊膜上皮細(xì)胞 (hAEC)：?(Zhang, 2023) 移植可直接誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，有效修復(fù)社交缺陷。

核心機(jī)制：?不同來源的干細(xì)胞/祖細(xì)胞治療自閉癥可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌、促進(jìn)神經(jīng)新生、改善腦內(nèi)微環(huán)境（免疫調(diào)節(jié)、血管新生）等途徑，逆轉(zhuǎn)ASD核心癥狀，為自閉癥細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化奠定理論基礎(chǔ)。

3. 細(xì)胞療法治療自閉癥的臨床應(yīng)用

適應(yīng)癥篩選與禁忌癥原則

目前ASD細(xì)胞療法雖無統(tǒng)一適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)，但研究提示年幼（尤其<7歲）、行為適應(yīng)能力較高（VABS評分優(yōu)）、癥狀較輕（CARS評分≤35）、非語言智商>70且無重大基因異常的患兒獲益更顯著。禁忌癥主要聚焦全身性風(fēng)險(xiǎn)：活動(dòng)性感染、凝血功能障礙、惡性腫瘤及嚴(yán)重器官衰竭患者禁用，但無ASD特異性禁忌，凸顯該療法的相對安全性。

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細(xì)胞來源的臨床選擇與技術(shù)權(quán)衡

臨床主要應(yīng)用骨髓單核細(xì)胞（BMMNC）與臍帶血單核細(xì)胞兩大來源：

• BMMNC優(yōu)勢：無需細(xì)胞擴(kuò)增（降低成本）、無免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)、操作簡便；局限在于骨髓采集具侵入性（盡管微創(chuàng)）
• 臍帶血痛點(diǎn)：存在可用性限制（依賴凍存樣本），促使研究者探索臍帶/脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞等替代方案

劑量策略與操作規(guī)范

劑量方案呈現(xiàn)來源依賴性差異：

臍帶血：需總有核細(xì)胞≥1×10?/kg

BMMNC：存在總量法（如Sharma單次采集100ml）與體重法（Liem方案：7-8ml/kg）兩類標(biāo)準(zhǔn)
操作層面優(yōu)先采用全身麻醉下雙側(cè)髂前上棘穿刺（避免術(shù)中體位變動(dòng)，利于麻醉監(jiān)護(hù)），且重復(fù)兩次輸注的強(qiáng)化策略較單次治療更受推崇。

給藥途徑

靜脈注射 (IV)：?操作簡單，風(fēng)險(xiǎn)較低，但細(xì)胞易被肺、脾、肝截留，到達(dá)大腦比例受限。

鞘內(nèi)注射 (IT)：?經(jīng)腰椎間隙（L4-L5）直接將細(xì)胞輸注至腦脊液，克服細(xì)胞截留問題，使更多細(xì)胞接觸中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是目前細(xì)胞療法治療自閉癥研究中更常采用且被認(rèn)為可能更有效的途徑。

聯(lián)合治療：?教育干預(yù)是細(xì)胞療法治療自閉癥不可或缺的組成部分，需在細(xì)胞輸注前后持續(xù)進(jìn)行，并貫穿至青春期。

4. 細(xì)胞療法治療自閉癥的臨床結(jié)果

細(xì)胞治療效果衡量指標(biāo)

有幾種工具可用于評估ASD治療的結(jié)果，常用的工具包括美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)的精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第五版 ( DSM-5 )、CARS 評分、Vineland適應(yīng)行為量表第二版 ( VABS-II ) 和臨床總體印象量表 ( CGI ) 。

細(xì)胞療法治療自閉癥臨床結(jié)果

安全性共識：現(xiàn)有臨床試驗(yàn)一致證實(shí)，細(xì)胞療法在ASD兒童中安全性良好。報(bào)告的不良事件主要為短暫性頭痛或嘔吐等輕微反應(yīng)，未出現(xiàn)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAEs），且癥狀多可自行緩解或經(jīng)對癥處理快速消退。

積極療效證據(jù)

多項(xiàng)研究顯示顯著治療獲益：

Sharma團(tuán)隊(duì)（2013年）在32例ASD患兒中采用自體骨髓單核細(xì)胞（BMMNCs）+教育干預(yù)，91%患兒癥狀改善；2020年更大樣本研究（n=254）再次驗(yàn)證該方案安全有效。

Dawson團(tuán)隊(duì)（2017年）對25例患者輸注臍帶血后，行為量表評分、癥狀嚴(yán)重度及語言能力均獲統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，且基線非言語智商＞70的亞組獲益更顯著。

呂永濤團(tuán)隊(duì)（2020年）在37例患者中發(fā)現(xiàn)，臍帶血單用或聯(lián)合臍帶MSCs較未治療組臨床進(jìn)展更優(yōu)。

陰性結(jié)果及其局限性

部分研究未觀察到組間差異：

Chez團(tuán)隊(duì)（2018年）的RCT顯示臍帶血組（n=15）與對照組改善無差異，但該研究樣本量小且隨訪僅24周（陽性研究隨訪≥12個(gè)月）。本研究結(jié)果表明，自體臍帶輸注對自閉癥兒童是安全的。需要開展嚴(yán)格的對照試驗(yàn)，以進(jìn)一步推進(jìn) AUCB 治療自閉癥的研究。

Sharifzadeh團(tuán)隊(duì)（2021）的隨機(jī)試驗(yàn)中，研究旨在確定自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSCs) 治療自閉癥譜系障礙 (ASD) 兒童的安全性和有效性，并與常規(guī)治療進(jìn)行比較。

總體而言，干預(yù)組（n=14）和對照組（n=18）共32名患者完成了研究，其中27名（84.4%）為男性。平均年齡為9.50±2.14歲。在12個(gè)月內(nèi)，CARS總分、GARS-II自閉癥指數(shù)和CGI總體改善方面，兩組間無顯著差異。然而，時(shí)間*組間交互作用的主效應(yīng)在CGI與病情嚴(yán)重程度方面顯著，干預(yù)組的改善更為顯著；鞘內(nèi)注射自體BMMSCs似乎安全可行，但在治療ASD兒童方面的臨床療效有限。

療效異質(zhì)性關(guān)鍵因素

療效差異可能與三大變量密切相關(guān)：

• 患者基線特征：年齡、非言語智商、行為適應(yīng)能力（VABS）。
• 技術(shù)操作規(guī)范：細(xì)胞劑量（如臍帶血≥1×10?/kg）、骨髓采集量（50ml vs 標(biāo)準(zhǔn)7-8ml/kg）。
• 隨訪周期：陰性研究隨訪≤6個(gè)月，陽性研究≥12個(gè)月。

臨床轉(zhuǎn)化核心挑戰(zhàn)

當(dāng)前矛盾性結(jié)果凸顯三大待解問題：

• 最佳獲益人群篩選：需明確VABS/CARS/IQ等預(yù)測性生物標(biāo)志物
• 治療標(biāo)準(zhǔn)化：細(xì)胞劑量、輸注頻次（單次vs重復(fù)）、聯(lián)合干預(yù)策略
• 評價(jià)體系優(yōu)化：延長隨訪至≥24個(gè)月，采用多維度量表（如ADOS-2+ABC+Vineland-II）

5. 我們的臨床研究結(jié)果：支持細(xì)胞療法治療自閉癥的潛力

臨床試驗(yàn)第一階段

2017年7月至2019年8月開展了I期臨床試驗(yàn)，30例CARS評分>37分的患兒接受了BMMNC鞘內(nèi)輸注。治療后，患兒ASD嚴(yán)重程度明顯降低，中位CARS評分從50分降至46.5分（P  <0.05）；同時(shí)，適應(yīng)能力提高，中位VABS-II評分從53.5分升至60.5分；治療后，患兒在社交溝通、語言表達(dá)、日常技能、重復(fù)行為、多動(dòng)等能力方面均有顯著改善。

臨床2期

2021年12月至2023年9月進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)2期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果表明，接受自體BMMNC輸注和教育干預(yù)的患者隊(duì)列目前表現(xiàn)出優(yōu)于僅接受教育干預(yù)的患者隊(duì)列的療效。

6. 挑戰(zhàn)與未來方向

細(xì)胞療法治療自閉癥是一個(gè)充滿希望但也備受關(guān)注且存在爭議的領(lǐng)域。雖然大量研究（包括臨床前和臨床）證明了其安全性和部分患者中的顯著有效性，但不同研究結(jié)果的異質(zhì)性也提示我們需要保持審慎樂觀。

核心挑戰(zhàn)：?療效不一致、最佳方案未標(biāo)準(zhǔn)化、長期效果和機(jī)制需深入研究。

未來關(guān)鍵：亟需開展更多大樣本、多中心、長期隨訪的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT)。這些研究應(yīng)致力于：

• 嚴(yán)格定義適應(yīng)癥和排除標(biāo)準(zhǔn)。
• 標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞制備、劑量和輸注方案。
• 采用更全面、客觀的評價(jià)指標(biāo)和長期隨訪。
• 深入探索治療機(jī)制和預(yù)測療效的生物標(biāo)志物。

結(jié)論

細(xì)胞療法，特別是干細(xì)胞療法，為自閉癥譜系障礙 (ASD) 的治療開辟了新的途徑。?臨床前研究和多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)其安全性和對部分患者的潛在療效，尤其是采用自體細(xì)胞（如BMMNC）進(jìn)行鞘內(nèi)注射并聯(lián)合強(qiáng)化教育干預(yù)的方案。我們團(tuán)隊(duì)的I/II期研究也為此提供了支持性證據(jù)。

然而，要確證細(xì)胞療法治療自閉癥的廣泛有效性和確定最佳實(shí)踐方案，克服現(xiàn)有研究的局限性，高質(zhì)量的大規(guī)模隨機(jī)對照研究是不可或缺的下一步。隨著研究的深入和標(biāo)準(zhǔn)化程度的提高，細(xì)胞療法有望在未來成為自閉癥綜合治療體系中一個(gè)重要的組成部分。

參考資料：[1]:Liem, N.T., Nguyen, HP. (2025). Cell Therapy for Autism Spectrum Disorders. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_8

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