近年來，干細胞療法已成為生物醫(yī)學領(lǐng)域最具顛覆性的研究方向之一。這類療法通過激活干細胞的多向分化潛能與免疫調(diào)節(jié)功能，為傳統(tǒng)藥物難以攻克的疾病（如遺傳缺陷、退行性疾病及癌癥）提供了全新的治療思路。

據(jù)統(tǒng)計，全球已有超過29款干細胞產(chǎn)品獲得監(jiān)管機構(gòu)批準，針對血液系統(tǒng)疾病、免疫紊亂及組織損傷等適應(yīng)癥，而目前正在開展的臨床試驗更逾800項，其中造血干細胞（HSC）與間充質(zhì)干細胞（MSC）因其獨特的生物學特性占據(jù)主導地位。

然而，盡管臨床前景廣闊，干細胞療法的轉(zhuǎn)化之路仍布滿荊棘。從細胞來源的標準化、體外擴增的效率瓶頸，到移植后存活率低、功能異質(zhì)性等科學挑戰(zhàn)，再到監(jiān)管框架與倫理爭議的全球性分歧，每一環(huán)節(jié)均需突破性創(chuàng)新。

干細胞療法為何難落地？-從29款獲批產(chǎn)品到800項試驗背后的挑戰(zhàn)與突破

近期，美國馬薩諸塞州哈佛大學約翰·保爾森工程與應(yīng)用科學學院在期刊雜志《生物功能與轉(zhuǎn)換醫(yī)學主頁》上發(fā)表了一篇”Stem cell therapies in the clinic“的文獻綜述。

該綜述旨在系統(tǒng)梳理干細胞療法的臨床進展，通過分析已獲批產(chǎn)品與前沿臨床試驗數(shù)據(jù)，揭示造血干細胞與間充質(zhì)干細胞的治療潛力與局限性，并重點探討加速其臨床轉(zhuǎn)化所需的多學科協(xié)作路徑。

科學奇跡還是現(xiàn)實曙光？干細胞療法的百年征程與未來猜想

細胞療法是一種通過移植活細胞材料來治療疾病的前沿醫(yī)學手段，其核心優(yōu)勢在于細胞能動態(tài)響應(yīng)生物信號、穿透生物屏障并可能通過單次治療實現(xiàn)長期療效。該療法起源于19世紀，現(xiàn)主要分為兩大方向：

T細胞療法：以1986年首次癌癥過繼轉(zhuǎn)移治療為起點，歷經(jīng)30年發(fā)展已革新癌癥免疫治療。FDA已批準多種血液腫瘤療法，并擴展至實體瘤領(lǐng)域（如晚期黑色素瘤）。

干細胞療法：自1959年首例白血病骨髓移植起，逐步發(fā)展出造血干細胞移植（HSCT）和1976年發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細胞（MSC）技術(shù)。全球監(jiān)管機構(gòu)已建立相關(guān)標準，批準產(chǎn)品涉及多種疾病，但約80%療法仍處于早期臨床試驗階段，需解決制造工藝、安全性驗證及適應(yīng)癥擴展等挑戰(zhàn)。

我們首先回顧了幾十年來指導干細胞療法發(fā)展的歷史努力。接下來，我們確定了29種已獲準在各個國家用于臨床的干細胞療法產(chǎn)品和800項利用干細胞作為治療方式的活躍臨床試驗。

我們的分析僅限于以干細胞為主要治療成分的治療干預(yù)，不包括主要關(guān)注干細胞以外方式的試驗和產(chǎn)品。

在我們的分析中，我們發(fā)現(xiàn)兩種不同類型的干細胞——造血干細胞 (HSC) 和間充質(zhì)干細胞 (MSC)——占獲批干細胞療法產(chǎn)品和臨床試驗的大多數(shù)（圖1）。幾種專門的干細胞和未純化的干細胞濃縮物僅占少數(shù)療法。

圖1：已獲批準或臨床研究的干細胞療法中使用的常見干細胞類型。HSC和MSC在干細胞療法的臨床領(lǐng)域中占主導地位。

因此，我們根據(jù)干細胞類型組織討論。我們簡要概述了歷史發(fā)展，全面調(diào)查了獲批產(chǎn)品，對活躍的臨床試驗進行了批判性分析，并詳細分析了干細胞療法目前面臨的挑戰(zhàn)。這篇綜述是對我們過去對細胞療法的分析的更新，僅關(guān)注干細胞療法。

干細胞的背景-生物學及歷史發(fā)展

干細胞存在于胚胎和成年組織中，依發(fā)育潛能分為全能、多能、多能干細胞、寡能和單能細胞。

全能和胚胎多能干細胞因倫理受限。研究致力于將患者終末分化細胞轉(zhuǎn)化為誘導多能干細胞并用于治療，但誘導多能干細胞臨床研究尚處起步，占比小。當前臨床試驗主體是造血干細胞和間充質(zhì)干細胞等多能干細胞，本文綜述以此為主，也會涉及其他不常見干細胞類型。

什么是造血干細胞（HSCs）：

功能與應(yīng)用：HSCs是能分化為血細胞的多能細胞，可通過重建血細胞或重編程免疫系統(tǒng)治療多種血液疾病。移植程序包括采集、純化和移植，部分情況會在體外修飾擴增。
發(fā)展歷程：始于20世紀50年代，早期因HLA不匹配患者死亡，70年代供體短缺，后通過自體外周血和異基因臍帶血方案解決。80年代可讓癌癥患者接受更高劑量放化療，但存在產(chǎn)品純度問題，為此開發(fā)了預(yù)處理和移植后調(diào)節(jié)方案，分MAC和RIC兩種類型，同時不斷優(yōu)化方案以平衡毒性和免疫消融。
臨床進展：多樣化干細胞來源、靈活的HLA匹配、溫和的調(diào)節(jié)方案、高純度制劑和改進的患者管理擴大了其適用范圍。自體用于減少GvHD并發(fā)癥，異基因用于免疫治療。美國相關(guān)法案要求報告異基因移植數(shù)據(jù)，CIBMTR管理并分析數(shù)據(jù)，為進一步發(fā)展提供基準。

什么是間充質(zhì)干細胞（MSCs）：

功能與應(yīng)用：是能分化為中胚層細胞并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的多能細胞，可用于再生和免疫調(diào)節(jié)，1995年首次用于患者。可從骨髓、脂肪、臍帶組織和胎盤等分離，能在體外培養(yǎng)擴增并分化為多種間充質(zhì)組織。
體內(nèi)應(yīng)用挑戰(zhàn)與益處：體內(nèi)應(yīng)用存在再生性能和植入率問題，但因分泌生物活性分子，通過抗凋亡和營養(yǎng)機制促進再生。
免疫調(diào)節(jié)機制：經(jīng)炎性因子刺激可分泌抗炎因子，用于免疫過度激活疾病，但免疫調(diào)節(jié)活性需特定預(yù)處理激活。
機械轉(zhuǎn)導作用：過去20年發(fā)現(xiàn)底物彈性和細胞微環(huán)境粘彈性可調(diào)節(jié) MSCs命運。盡管療效不一，但安全性佳，是治療多種疾病的多功能工具。

應(yīng)用現(xiàn)狀

典型臨床劑量為1-1.5億細胞，需特定預(yù)處理激活免疫調(diào)節(jié)功能。
盡管多數(shù)試驗處于早期階段，MSCs在組織修復(fù)和免疫疾病中的潛力持續(xù)推動臨床研究。

全球批準的細胞治療產(chǎn)品

雖然干細胞已在臨床上應(yīng)用了50多年，但定義明確、經(jīng)機構(gòu)批準的細胞產(chǎn)品直到2010年代才首次面世。首個經(jīng)機構(gòu)批準的干細胞療法是Queencell? (Anterogen)，這是一種用于治療皮下組織缺損的MSC產(chǎn)品，于2010年獲得韓國食品藥品安全部 (SK MFDS) 的批準。在接下來的十年中，干細胞療法的臨床應(yīng)用顯著擴大，獲得了世界各地監(jiān)管機構(gòu)的多項批準（圖2）。

根據(jù)我們對文獻和政府數(shù)據(jù)庫的搜索，全球共有27種干細胞產(chǎn)品獲得29次批準，其中包括16種HSC產(chǎn)品、12種MSC產(chǎn)品和1種角膜緣干細胞 (LSC) 產(chǎn)品（圖3a）。干細胞類型、來源和批準適應(yīng)癥的變化似乎與區(qū)域趨勢相關(guān)（圖3b）。

更正：目前應(yīng)該是29款干細胞產(chǎn)品。

28：間充質(zhì)干細胞新藥時代來臨！美國首款間充質(zhì)干細胞（MSC）產(chǎn)品獲FDA批準！
29：2025年1月2日，CCTV13新聞報道了一則振奮人心的重磅消息——我國首款干細胞治療藥品正式獲批上市！

（a）按干細胞類型對已批準產(chǎn)品進行分類。（b）按地區(qū)對干細胞批準進行分類。

已批準的造血干細胞產(chǎn)品

截至2024年11月，美國（FDA）和歐洲（EMA）共批準16種HSC療法產(chǎn)品，其中：1種獲FDA和EMA雙重批準，14種僅獲FDA批準，1種僅獲EMA批準。值得注意的是，盡管全球每年開展數(shù)萬例造血干細胞移植（HSCT），但僅有FDA和EMA對HSC產(chǎn)品進行正式監(jiān)管審批。

全球造血干細胞移植的應(yīng)用趨勢

規(guī)模：1957至2019年全球累計完成150萬例HSCT，且異移植比例持續(xù)上升。
區(qū)域分布：美歐年移植量超7萬例（美國2萬+/歐洲近5萬），仍為最大市場。非洲、東地中海等資源有限地區(qū)HSCT增速最快，尤其在急性髓系白血病治療中表現(xiàn)顯著。

監(jiān)管標準與豁免條件

根據(jù)FDA規(guī)定，符合以下條件的HSC療法無需審批：

最小化處理：未涉及細胞工程或制造工藝改變（如常規(guī)骨髓移植）。
同源用途：用于重建原有功能（如造血系統(tǒng)再生）。

反之，經(jīng)工程改造或復(fù)雜工藝的HSC產(chǎn)品需接受嚴格質(zhì)控與安全審查。

創(chuàng)新造血干細胞產(chǎn)品案例

功能增強型

Omisirge?（Gamida Cell，2023年獲批）：煙酰胺體外擴增HSC，縮短中性粒細胞恢復(fù)時間并降低感染風險。

基因改造型

Zynteglo? & Lyfgenia?（Bluebird Bio）：慢病毒載體修復(fù)β-珠蛋白基因，治療血紅蛋白病。
SKYSONA?（Bluebird Bio，2022年）：治療兒童腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）。
Lenmedly?（Orchard Therapeutics，2024年）：治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）。
REGENECYTE（StemCyte Inc.，2024年11月獲批）：臍帶血HSC療法，用于造血與免疫系統(tǒng)重建。

已批準的間充質(zhì)干細胞與角膜緣產(chǎn)品

間充質(zhì)干細胞（MSC）產(chǎn)品

目前全球已有12項間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品獲得13次批準

美國FDA（1項）：2024年12月18日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準了首個間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）療法——Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治療2個月及以上兒科患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。

其他國家：共批準12種MSC產(chǎn)品，主要分布于：
亞洲（占90%）：韓國（5）、日本（3）、中國（1）、印度（1）
歐美：歐洲（1）、加拿大（1）

間充質(zhì)干細胞新藥適應(yīng)癥分類

獲批MSC產(chǎn)品覆蓋四大治療領(lǐng)域：

軟組織再生（如Queencell?、Cupistem?）
骨關(guān)節(jié)炎（如Cartistem?、Stempeucel?）
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如NeuroNata-R?治療漸凍癥、Stemirac治療脊髓損傷）
移植物抗宿主病（GvHD）（如Prochymal?、TEMCELL?）

間充質(zhì)干細胞新藥來源分析

骨髓來源（8/12）：自體（Cellgram?）與異體（Prochymal?）均有，適應(yīng)癥覆蓋全部四類。
脂肪來源（3/12）：僅用于軟組織再生（如Queencell?）。
臍帶血來源（1/12）：Cartistem?用于骨關(guān)節(jié)炎軟骨修復(fù)。

角膜緣干細胞（LSC）產(chǎn)品：里程碑突破

Holoclar?（2015年EMA批準）：全球首個獲批的干細胞療法，用于治療角膜緣干細胞缺陷癥（如化學燒傷致盲）。

技術(shù)核心：取自患者健康角膜緣的1-2mm2活檢樣本，經(jīng)人纖維蛋白支架體外擴增后移植，重建透明無血管角膜。

臨床價值：為角膜再生提供精準解決方案，標志著眼科再生醫(yī)學的實質(zhì)性進展。

現(xiàn)狀與展望：LSC療法仍處于早期階段，Holoclar?是唯一獲批產(chǎn)品，但其成功為其他眼科適應(yīng)癥（如干眼癥、角膜潰瘍）奠定技術(shù)基礎(chǔ)。

未來需解決規(guī)模化生產(chǎn)、長期安全性驗證及成本可及性問題。

總結(jié)對比

干細胞類型	獲批產(chǎn)品數(shù)	核心適應(yīng)癥	技術(shù)成熟度
HSC	16（美歐）	血液疾病、免疫重建	高度成熟
MSC	12（日韓中美）	軟組織修復(fù)、GvHD等	中低成熟
LSC	1（歐洲）	角膜再生	新興領(lǐng)域

正在進行的造血干細胞、間充質(zhì)干細胞的臨床試驗

研究人員通過系統(tǒng)檢索“ClinicalTrials.gov”數(shù)據(jù)庫，以“干細胞”“HSC”“MSC”為關(guān)鍵詞，篩選出狀態(tài)為 “尚未招募”“正在招募”“正在進行但不招募”“邀請招募” 的干預(yù)性研究，經(jīng)人工篩選確定了800項將干細胞作為主要治療成分的臨床試驗。

隨后從干細胞類型（圖4a）、試驗階段（圖4b）、試驗狀態(tài)（圖4c）、細胞來源（圖4d）、給藥方式和適應(yīng)癥等方面對這些試驗進行詳細分析。為避免重復(fù)計數(shù)，對于跨多個疾病類別的適應(yīng)癥只歸入一個類別，但承認這種分類在數(shù)據(jù)分析中存在不一致性。

對800項干細胞臨床試驗進行了分析，并根據(jù)以下標準進行分類：(a) 細胞類型；(b) 試驗階段；(c) 試驗狀態(tài)；(d) 細胞來源。不適用 (NA)。

臨床試驗分為不同階段，每個階段的目的不同：

第1階段-在小群體（20-80人）中研究治療的安全性和副作用；
第2階段-在大群體（100-300人）中確定治療的有效性；
第3階段-確認有效性、監(jiān)測副作用，并將治療與既定標準進行比較；
第4階段-在藥物批準后跟蹤安全性并尋求有關(guān)該藥物的更多信息。

在分析的800項活躍試驗中，HSC（n?=338，42.25%）和MSC（n=346，43.25%）的試驗數(shù)量幾乎相等。就細胞來源而言，53.50%為同種異體，而34.38%為自體。

造血干細胞（HSC）臨床試驗的新興趨勢

在分析的臨床試驗中，42.3%（n=338）涉及造血干細胞（HSC）的應(yīng)用。其中，44%處于臨床Ⅰ期，34%處于臨床Ⅱ期，僅10%進入臨床Ⅲ期（圖5a）。盡管HSC已廣泛用于治療多種疾病，但早期階段試驗的主導地位表明學界對推進HSC向下一代療法發(fā)展的強烈興趣。這些早期試驗包括探索新型藥物與HSC移植協(xié)同作用的可能性。

對338項HSC臨床試驗進行了分析，并根據(jù)以下方面進行了分類：(a) 試驗階段；(b) 細胞來源；(c) 基因改造；(d) 給藥方法，進一步分為全身和局部途徑；(e) 適應(yīng)癥類型。不適用 (NA)。

預(yù)移植聯(lián)合方案旨在優(yōu)化靶向清除特定免疫細胞（如T細胞、B細胞）的藥物選擇，而移植后聯(lián)合方案則利用現(xiàn)有免疫調(diào)節(jié)劑控制基礎(chǔ)疾病并支持移植后急性期的植活。涉及的藥物/技術(shù)包括：

預(yù)處理期免疫耗竭抗體（如抗CD3抗體NCT00319657、抗CD45抗體NCT03670966）
體外T/B細胞去除裝置（如NCT03653338、NCT02061800）
移植后免疫調(diào)節(jié)劑（如PD-1抑制劑NCT05137886、抗CD38抗體NCT04268498等）
免疫細胞療法（如T細胞NCT05239676、NK細胞NCT05654038）
樹突狀細胞疫苗（如NCT03334305）

這一研究熱潮源于近期發(fā)現(xiàn)：通過選擇性清除供體HSC和受體患者體內(nèi)的適應(yīng)性免疫細胞（如B/T細胞），可預(yù)防急性和慢性移植物抗宿主病（GvHD），從而減少移植后免疫抑制的需求，并允許采用更溫和甚至無毒的預(yù)處理方案，顯著改善患者生活質(zhì)量。

造血干細胞創(chuàng)新應(yīng)用探索

部分早期試驗正拓展HSC的傳統(tǒng)適應(yīng)癥范圍，包括：

精神疾病：如酒精相關(guān)抑郁癥（NCT03265808）
器官移植耐受：肺（NCT03500731）、腎移植（NCT00319657）
腫瘤靶向治療：通過基因修飾HSC靶向?qū)嶓w瘤標志物（如NY-ESO-1；NCT03240861）、抵抗HIV感染（NCT02797470）、化療耐藥（P140K MGMT；NCT05052957）
精準遞送：腫瘤特異性細胞因子遞送（NCT03866109）
再生醫(yī)學：修復(fù)缺血性或退化性視網(wǎng)膜病變（NCT03981549）

造血干細胞的臨床Ⅲ期試驗特點

僅有10%的HSC試驗進入臨床Ⅲ期，其中：

82%聚焦于血液系統(tǒng)疾病（如白血病、代謝紊亂、遺傳性血液病），部分療法已獲批；
18%探索非傳統(tǒng)適應(yīng)癥，包括眼癌（NCT00554788）、腦癌（NCT00085202）、乳腺癌（NCT01646034）及腎移植排斥（NCT03363945）。

療效終點因疾病類型和試驗設(shè)計差異顯著，主要包括：

毒性指標：GvHD嚴重程度、劑量限制性毒性、治療中斷率；
有效性指標：移植物排斥率、植活率、微小殘留病陰性率、復(fù)發(fā)率、無進展生存期等。

目前，HSC臨床試驗的終點設(shè)定復(fù)雜多樣，跨階段、跨疾病的系統(tǒng)性趨勢分析面臨挑戰(zhàn)。

HSC臨床試驗呈現(xiàn)兩大方向：

優(yōu)化現(xiàn)有療法：通過新型免疫調(diào)節(jié)策略減少GvHD風險，提升患者生存質(zhì)量；
拓展適應(yīng)癥：探索其在腫瘤免疫治療、器官移植耐受及再生醫(yī)學中的潛力。

臨床Ⅲ期研究仍集中在血液系統(tǒng)疾病，但實體瘤和器官排斥領(lǐng)域的突破性應(yīng)用值得關(guān)注。

造血干細胞療法的來源

在分析的臨床試驗中，異體HSCT（53.3%，n=338）略多于自體HSCT（41.7%，圖5b），這與當前臨床實踐（自體HSCT更常用）形成鮮明對比。然而，隨著無關(guān)供體注冊數(shù)量的增加，異體HSCT可能在臨床中逐漸超越自體HSCT。

供體類型的選擇不僅涉及物流問題，還直接影響治療效果：

異體HSCT可通過移植物抗宿主反應(yīng)（GvHD）靶向受體體內(nèi)的惡性細胞（如白血病細胞），對癌癥患者產(chǎn)生免疫治療效應(yīng)，或?qū)ψ陨砻庖卟』颊弋a(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。
自體HSCT因耐受性好，主要用于從放化療毒性中恢復(fù)患者，或糾正血液系統(tǒng)疾病（如遺傳性或獲得性障礙）。

值得注意的是：

90.6%的體外基因編輯HSCT試驗使用自體細胞，因其常用于修復(fù)患者自身HSC的遺傳缺陷。
87.5%的實體瘤治療HSCT試驗也采用自體細胞，這可能與20世紀早期異體HSCT的腫瘤靶向效果有限有關(guān)，導致其使用率下降。

目前，HSCT在實體瘤治療中的主要目標是減輕放化療的毒性作用。

造血干細胞的組織來源

臨床中造血干細胞的三大來源為：

骨髓干細胞（髂骨穿刺采集）；
動員外周血干細胞（通過粒細胞集落刺激因子G-CSF聯(lián)合白細胞分離術(shù)獲取）；
臍帶血干細胞（分娩時采集）。

臨床偏好與挑戰(zhàn)：

外周血干細胞因避免骨髓穿刺疼痛且移植后更快植活，成為成人首選，但其較高的適應(yīng)性免疫細胞含量可能增加GvHD風險。
骨髓干細胞雖在兒童中使用更普遍（因G-CSF在兒童中應(yīng)用受限且慢性GvHD風險更低），但在成人中占比已降至少數(shù)。
臍帶血干細胞因HSC產(chǎn)量低、重建速度慢，臨床應(yīng)用最有限，通常需多個單位聯(lián)合移植。

造血干細胞治療疾病適應(yīng)癥分布

HSCT的臨床試驗覆蓋廣泛疾病類型（圖5e），具體特點如下：

血液相關(guān)疾病（82.5%）

血液癌癥（53%）：以異體HSCT為主（86.3%），探索新型預(yù)處理方案（如CRISPR-Cas9敲除CD33基因抵抗化療）。3.4%的試驗采用基因編輯HSCT（如抗HIV基因?qū)耄?/li>

遺傳性紅細胞疾病（33%）：自體基因編輯HSCT占37%（如鐮刀型細胞病），通過單次干預(yù)實現(xiàn)終身治愈；其余多用異體HSCT以避免免疫并發(fā)癥。

免疫系統(tǒng)疾病（14%）：80%采用自體HSCT（通過高劑量清髓實現(xiàn)免疫重置），20%嘗試異體HSCT聯(lián)合低強度預(yù)處理以建立混合嵌合體。

非血液相關(guān)疾病（17.5%）

實體腫瘤（37.5%）：以自體HSCT為主（87.5%），目標為修復(fù)放化療損傷的骨髓/免疫系統(tǒng)。30%的腦癌試驗進入III期，探索HSCT歸巢腫瘤的機制（如靜脈注射后定向遷移）。
器官移植耐受（22%）：92%為腎臟移植試驗，通過供體來源的HSCT重建受體免疫系統(tǒng)，減少終身免疫抑制劑需求。
代謝性疾病（20.3%）：75%采用自體基因編輯HSCT（如溶酶體儲存病），主要使用慢病毒載體，CRISPR技術(shù)或成主流。

間充質(zhì)干細胞（MSC）臨床試驗概況

在分析的346項臨床試驗中，MSC作為治療實體占比最大，但試驗階段分布呈現(xiàn)明顯早期主導特征：

Ⅰ期（34.10%）、Ⅰ/Ⅱ期（27.46%）和Ⅱ期（21.10%）合計占82.66%，僅5.20%進入Ⅲ期（圖6a）。

Ⅲ期試驗聚焦多領(lǐng)域：包括COVID-19（NCT05689008等）、骨關(guān)節(jié)炎（NCT05086939等）和心肌梗死（NCT01652209等）。此外，5項Ⅳ期試驗正在評估已上市產(chǎn)品（如Stempeucel?治療肢體缺血、Darvadstrocel治療肛周瘺）的長期效果。

對346項MSC臨床試驗進行了分析，并根據(jù)以下標準進行了分類：(a) 試驗階段；(b) 細胞來源；(c) 給藥方法，進一步分為全身和局部途徑；(d) 適應(yīng)癥類型。不適用 (NA)。

間充質(zhì)干細胞來源

異體MSC占主導（60.96%），主要因其“免疫特權(quán)”假設(shè)（低免疫原性）和可即用性優(yōu)勢；但近年研究發(fā)現(xiàn)其可能引發(fā)免疫排斥，挑戰(zhàn)了這一傳統(tǒng)認知。

自體與異體對比試驗（如NCT05086939、NCT05789719）將為臨床選擇提供依據(jù)。

間充質(zhì)干細胞遞送方法

MSC遞送方式因疾病而異，局部與全身遞送各占約43%和49%：

1、全身遞送（靜脈/動脈注射）：

常用于COVID-19、自身免疫病、神經(jīng)系統(tǒng)及肝病，以抗炎和免疫調(diào)節(jié)為主。
靜脈注射安全性高，但存在非特異性分布問題。

2、局部遞送：

關(guān)節(jié)內(nèi)注射（23.33%）：針對骨關(guān)節(jié)炎，因軟骨低血管化需直接靶向。
鞘內(nèi)注射（8.67%）：治療ALS、腦癱及脊髓損傷。
心肌內(nèi)/冠狀動脈注射（8.67%）：修復(fù)心臟損傷，后者創(chuàng)傷更小但需專用設(shè)備。
肌肉注射（6%）：通過緩釋作用延長細胞滯留，并通過分泌組產(chǎn)生系統(tǒng)性效應(yīng)。

3、生物材料技術(shù)（13.33%局部試驗）：

如透明質(zhì)酸水凝膠（Cartistem?）聯(lián)合臍帶MSC修復(fù)軟骨、膠原支架（NeuroRegen?）促進脊髓損傷功能恢復(fù)，顯著提升療效。

間充質(zhì)干細胞治療疾病適應(yīng)癥分布

MSC的免疫調(diào)節(jié)與再生特性推動其廣泛應(yīng)用于多領(lǐng)域（圖6d）：

內(nèi)分泌/代謝/骨骼疾病（18.21%）：

糖尿病：靜脈輸注MSC可調(diào)節(jié)炎癥因子，減少胰島素依賴（Ⅰ型）或降糖（Ⅱ型）。

骨關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSC促進軟骨再生，改善關(guān)節(jié)功能。

自身免疫/炎癥疾病（12.72%）：

COVID-19 ARDS：8項試驗顯示MSC通過抑制過度免疫反應(yīng)降低死亡率。
GvHD：利用MSC免疫調(diào)節(jié)特性輔助HSCT治療。

心血管疾病（9.54%）：

心肌梗死患者經(jīng)MSC治療可提高左心室射血分數(shù)。

呼吸系統(tǒng)疾病（13.01%）：涵蓋COPD、肺纖維化等。

其他新興領(lǐng)域：

生殖功能障礙、干眼癥、遺傳性疾病（如亨廷頓病）等均開展探索。

關(guān)于間充質(zhì)干細胞的核心結(jié)論

階段分布特征：MSC臨床試驗高度集中于早期階段，成熟療法有限，需加速Ⅲ期驗證。
來源爭議：異體MSC雖占主流，但自體與異體的優(yōu)劣需通過頭對頭試驗明確。
遞送優(yōu)化：局部遞送結(jié)合生物材料技術(shù)可提升靶向性，全身遞送則需解決非特異性分布問題。
適應(yīng)癥擴展：從傳統(tǒng)血液/免疫疾病拓展至代謝、神經(jīng)退行性疾病及腫瘤輔助治療，展現(xiàn)廣泛應(yīng)用潛力。
基因編輯滯后：當前僅1項試驗探索基因工程MSC（TRAIL ligand修飾治療肺癌），技術(shù)成熟度不足。

未來需通過技術(shù)創(chuàng)新（如CRISPR編輯、智能遞送系統(tǒng)）和大規(guī)模臨床驗證，推動MSC向精準治療轉(zhuǎn)化。

其他干細胞臨床試驗

在分析的臨床試驗中，113項（14.13%）涉及非HSC或MSC的其他干細胞類型，包括未純化的骨髓濃縮物、脂肪組織細胞、臍帶血，以及特定譜系的干細胞（如神經(jīng)干細胞、視網(wǎng)膜干細胞、角膜緣干細胞、心臟干細胞和誘導多能干細胞[iPSC]衍生細胞）（圖7）。

其中僅47項為特異性干細胞試驗，主要原因如下：

分化潛力與功能多樣性有限（相較于HSC和MSC）；
來源與規(guī)模化制備難度較高（需達到治療劑量）。

主要研究方向與案例

眼科疾病（因易于操作、免疫特權(quán)環(huán)境和所需細胞量少成為重點）：

角膜緣干細胞（4項）：用于治療角膜緣干細胞缺乏癥（如NCT03957954）；

視網(wǎng)膜干細胞（4項）：探索黃斑變性治療（如NCT05187104）。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)（12項）：

神經(jīng)干細胞通過旁分泌和再生機制修復(fù)損傷（如NCT03684122）。

心臟疾病（3項）：

心臟干細胞或iPSC衍生心肌細胞通過旁分泌和再生機制治療心臟病（如NCT03406884）。
內(nèi)皮祖細胞（5項）：因強效的血管生成能力被用于心肌梗死（如NCT00936819）和肝硬化（如NCT03109236）治療。

其他領(lǐng)域：

局部遞送（約65%）為主流，例如心臟（冠狀動脈/心肌內(nèi)注射）和腦部（顱內(nèi)注射）；
系統(tǒng)性遞送多用于未純化的粗提物（如骨髓濃縮物、脂肪組織）。

試驗階段與典型案例

多數(shù)試驗處于早期階段（Ⅰ/Ⅱ期），少數(shù)進入Ⅲ期（如NCT02781922：冠狀動脈注射心臟干細胞治療左心發(fā)育不全）。

創(chuàng)新案例：角膜緣干細胞通過局部移植修復(fù)角膜（NCT03957954）；iPSC衍生細胞用于心肌再生（NCT03406884）。

干細胞治療臨床轉(zhuǎn)化的五大挑戰(zhàn)

盡管在臨床前和臨床領(lǐng)域都取得了重大進展，但在干細胞療法全面應(yīng)用于臨床之前，仍有幾個重大挑戰(zhàn)需要解決。一些關(guān)鍵考慮因素包括：

確定可行的干細胞來源，
解決安全性和免疫原性問題，
管理功能異質(zhì)性，
確保移植后的生物活性和活力，以及?
優(yōu)化靶向遞送和遷移能力（圖8）。

對于MSC、HSC和iPSC細胞類型，已識別并根據(jù)以下方面對各種挑戰(zhàn)進行了分類：(a) 來源多變性；(b) 安全性；(c) 功能異質(zhì)性；(d) 活力和活性；以及 (e) 靶向能力。

本節(jié)主要討論這些挑戰(zhàn)，因為它們與廣泛使用的干細胞（如MSC和HSC）有關(guān)，同時也研究了與iPSC相關(guān)的具體問題，iPSC正成為一種有前途的新型干細胞療法。

干細胞療法盡管挑戰(zhàn)存在，未來仍充滿希望

干細胞作為生命系統(tǒng)中具內(nèi)在自我更新與多向分化潛能的細胞群體，其治療價值已突破傳統(tǒng)醫(yī)學范式。全球范圍內(nèi)，基于干細胞的創(chuàng)新療法已在血液系統(tǒng)疾病、遺傳缺陷修復(fù)及退行性疾病領(lǐng)域取得突破性進展，數(shù)十項產(chǎn)品獲得監(jiān)管機構(gòu)批準，臨床療效顯著。

隨著對干細胞功能機制的深入解析，研究者正著力拓展其應(yīng)用邊界至腫瘤免疫治療、器官再生及代謝疾病干預(yù)等新興領(lǐng)域，充分體現(xiàn)這一領(lǐng)域的多元化發(fā)展趨勢。

盡管前路荊棘，干細胞療法在臨床實踐中的持續(xù)突破——如CAR-T細胞治療血液腫瘤的革命性成功、iPSC衍生視網(wǎng)膜組織修復(fù)黃斑病變的突破性進展——已充分印證其作為下一代醫(yī)學核心工具的巨大潛力。隨著生物技術(shù)與工程技術(shù)的深度融合，這一領(lǐng)域有望在未來十年迎來爆發(fā)式增長，重塑人類疾病治療范式。

參考資料：Ekrani ST, Mahmoudi M, Haghmorad D, et al. Manipulated mesenchymal stem cell therapy in the treatment of Parkinson’s disease. Stem Cell Research & Therapy. 2024 Dec;15(1):476. DOI: 10.1186/s13287-024-04073-9. PMID: 39696636; PMCID: PMC11657756.

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