干細胞療法治療兒科性疾病的創新：敘述性回顧

背景和目的

干細胞療法是一種再生醫學方式，有可能通過促進組織再生或調節炎癥反應來降低發病率和死亡率。調查干細胞療法在兒科疾病中的功效和安全性的臨床試驗數量的增加導致了該領域的進步。目前，多種來源和類型的干細胞已被用于治療兒科疾病。本綜述旨在向研究人員和臨床醫生通報干細胞治療肌肉骨骼成骨不全癥、出生缺陷——唇腭裂（CLP）、肺部疾病、心臟疾病、移植物抗宿主病的臨床試驗。我們討論不同類型的干細胞和針對以上進行干細胞治療的試驗，重點關注該領域的結果和進展。

方法

于2022年10月28日使用以下醫學主題標題 (MeSH) 術語“干細胞”或“干細胞療法”以及年齡過濾器<18歲對 PubMed和ClinicalTrials.gov數據庫進行了檢索。我們的搜索僅限于2000年至2022年期間出版的出版物。

主要內容和調查結果

不同來源的干細胞具有不同的特性和作用機制，這使得可以根據疾病的病理生理學來定制干細胞的應用。兒科疾病干細胞療法的進步已經改善了一些兒科疾病的臨床結果或生活質量，此類療法代表了當前治療方式的潛在替代方案。

結論

兒科疾病的干細胞療法已顯示出有希望的結果和結果。然而，需要進一步研究重點關注實施和最佳治療時間框架。為了推進我們的治療應用，需要增加針對兒科患者的干細胞治療的臨床前和臨床試驗。

肌肉骨骼成骨不全癥

OI是一組由編碼1型膠原蛋白的I型膠原蛋白α ( COL1A ) 1或COL1A2基因突變引起的遺傳性疾病。大多數這些突變都會導致異常的膠原微纖維組裝。最常見的臨床表現是骨骼發育異常、骨質減少、骨折和身材矮小。患有成骨不全癥的人也可能有牙齒脆弱、聽力損失和關節活動過度等癥狀。成骨不全癥無法治愈，現有療法也無法解決潛在的病理學問題。考慮到該疾病的嚴重性和當前治療的局限性，成骨不全治療的需求顯然尚未得到滿足。干細胞療法的臨床試驗開辟了一條新的治療途徑。

骨髓間充質干細胞和全骨髓移植

間充質干細胞是成骨不全癥臨床治療的候選者，因為它們能夠通過對組織的旁分泌作用發揮作用，并表現出低免疫原性的多譜系分化潛力。在案例系列中，兩名OI患者在2.5年內接受了5次靜脈輸注從其兄弟姐妹處獲取的骨髓MSC。治療期間和兩年后的評估和隨訪顯示骨折數量減少，生活質量提高。患者的評估顯示骨礦物質密度增加，即使在隨訪期結束后，成骨不全較輕的患者骨礦物質密度仍持續增加。嚴重成骨不全患者在隨訪后表現出一些骨骼參數下降，這表明對于最嚴重的成骨不全患者來說，持續治療是必要的。另一項研究調查了成骨不全患者全骨髓移植的臨床結果。

胎兒間充質干細胞產前干移植

患有成骨不全癥的胎兒即使在產前也會受到這種疾病的影響。在此期間，胎兒會出現骨折，可以使用超聲波成像檢測到。人們迫切希望盡快開始治療，以改善胎兒生命的臨床結果或預防骨折的發生。成骨不全癥胎兒MSC的產前和產后移植可改善線性生長、活動能力并降低骨折發生率。妊娠31周時，IV型OI胎兒接受了胎兒間充質干細胞移植，在妊娠剩余時間或嬰兒期沒有出現新的骨折。產后19個月時輸入來自同一捐贈者的MSC導致她的發育軌跡恢復，在遵循正常生長軌跡后，發育軌跡在13個月時達到穩定水平。在成骨不全癥中移植同種異體胎兒間充質干細胞似乎是安全的并且有治療作用；盡管如此，還需要進一步的研究和研究。

出生缺陷——唇腭裂（CLP）

CLP是最常見的出生缺陷之一。CLP修復通常使用患者髂嵴的自體牙槽骨移植物 (ABG) 來填充上頜骨缺損。然而，這種治療有一些缺點，例如修復時間延遲、額外手術和供體部位并發癥。目前正在開發無需ABG修復CLP的新方法，即使用WJ移植物和成骨細胞分化的人乳牙牙髓干細胞 (DPSC)，并已在大鼠中取得成功。

沃頓氏膠凍來源的間充質基質細胞（WJ-MSC）

WJ植入可改善骨再生。在Sahai等人的一項研究中，從hUC中分離出WJ，并將其植入大鼠臨界尺寸的肺泡缺損中。植入后檢測到新骨生長，與對照組相比，導致牙槽缺損部分至完全閉合。本研究中沒有觀察到異位骨生長，表明WJ植入是一種安全有效的增強骨再生的治療方法。此外，新形成的骨骼含有極少量的人類DNA，表明再生的骨骼是由宿主細胞組成的。

DPSC

DPSC源自神經嵴，是肌肉骨骼疾病再生治療中自體干細胞的潛在來源。在參考研究中，將成骨細胞分化的人乳牙DPSC接種到膠原膜上，并植入有上頜牙槽缺損的大鼠體內。在兩個月的隨訪中，該研究報告了上頜牙槽缺損中新骨的形成。此外，當比較DPSC移植與髂骨移植時，本研究顯示DPSC移植與髂骨移植修復上頜牙槽缺損的再生潛力相當。

肺部疾病

BPD是一種影響早產兒的慢性肺部疾病。它是延長機械通氣和補充氧療的一種并發癥。妊娠29周之前出生的早產兒出生時體重不足1,500克，患有呼吸窘迫綜合征（RDS）的早產兒患BPD的風險很高。目前正在進行多項人體臨床試驗，研究干細胞（主要是MSC）治療BPD的功效和安全性。

間充質干細胞

MSC干細胞治療BPD的臨床試驗取得了良好的結果，沒有重大副作用。在一個病例系列中，四名BPD患者接受了兩次靜脈注射同種異體hUC-MSC，證明了MSC治療BPD的安全性和有效性。所有四名患者的情況均有所改善，并停止了吸氧。他們還報告說，影像學顯示肺實質纖維化逐漸減少。

一項I期試驗對高危早產兒進行氣管內注射間充質干細胞。他們發現，與病例匹配的對照組相比，接受MSC治療的兒童氣管抽吸物中的炎癥細胞因子IL-6、IL-8、基質金屬蛋白酶 (MMP)-9、TNF-α和TGF-1有所減少。在兩年的隨訪中，沒有發現對生長或神經發育的嚴重不良影響或不良結果。

MSC治療的最佳臨床相關時間窗口對于實現BPD結果的顯著改善至關重要。一項隨機對照II期試驗發現，接受MSC治療的人和未接受MSC治療的患者的死亡率和BPD嚴重程度都有顯著改善。在亞組研究中，23-24胎齡組在嚴重BPD結局方面表現出顯著改善，但25-28胎齡組則沒有顯著改善。因此，需要進一步的臨床試驗來確定MSC治療BPD的最佳時間窗和劑量。

心臟疾病

心臟衰竭

與成人心力衰竭相比，小兒心力衰竭很少見，主要是先天性畸形，而不是動脈粥樣硬化性疾病。此外，由于住院時間長且缺乏標準化治療方案，小兒心力衰竭給醫療保健系統帶來了更大的負擔。干細胞療法是當前手術和移植治療方案的潛在替代方案。

平科特等人證明了BMMNC治療兒童心肌病的可行性和安全性。冠狀動脈內注射自體BMMNC導致舒張末期容積（EDV）和收縮末期容積（ESV）與安慰劑組相比存在顯著差異，平均分別下降7%和10%。此外，左心室容量減少，表明潛在的心臟逆轉重塑，這與心力衰竭相關發病率和死亡率的長期益處相關。

左心發育不良綜合征 (HLHS)

HLHS是一種復雜的先天性心臟病 (CHD)，占所有CHD的2%右心室 (RV) 功能障礙是死亡率的主要原因。唯一的治療選擇是心臟移植；然而，這一選擇受到捐助者可用性的限制。正在探索該領域的細胞治療方案作為替代方案。ELPISI期試驗證明了Lomcel-B注射液（一種MSC制劑）對10名HLHS手術后嬰兒的療效。Lomecel-B心肌內注射耐受性良好，未報告不良后果。正在進行的ELPISII期試驗（截至2022年11月）計劃調查Lomcel-B在擴大人群中的益處。

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病是同種異體造血干細胞移植 (HSCT) 的一種嚴重并發癥，其中供體T淋巴細胞攻擊宿主組織。GvHD通常分為急性或慢性。急性GvHD（aGvHD）發生在100天內，是一種IV型超敏反應。慢性GvHD發生在100天后，其病理生理學尚不確定。aGvHD通常影響皮膚、肝臟和胃腸道，而慢性GvHD可以累及任何器官。

國際血液和骨髓移植研究中心的2021年年度報告顯示，GvHD導致9-16%年齡<18歲的同種異體無關匹配HSCT受者死亡。鑒于GvHD還可能使HSCT患者面臨其他死亡原因的風險，例如器官衰竭和感染，應該強調的是，這些數字可能被低估了。

目前，皮質類固醇治療的總體有效率為50%，而其他免疫抑制藥物的完全緩解率約為30%。對于GvHD的治療，仍然需要具有改善功效的新療法。

2004年勒布朗等人發表了第一份關于MSC治療GvHD的報告，具有良好的臨床反應。自第一個病例報告以來，已經進行了大量研究和試驗來評估MSC作為GvHD療法的功效。間充質干細胞治療GvHD被認為是安全的，不會造成任何重大的安全問題。同種異體MSC已用于大多數GvHD研究，其中骨髓是最常用的組織來源。

間充質干細胞治療慢性移植物抗宿主病

間充質干細胞治療移植物抗宿主病：一項關注MSC治療類固醇難治性aGvHD療效的薈萃分析報告稱，301名患者中有205名表現出總體緩解率 (ORR)。作者表示，與胃腸道和肝臟受累的患者相比，單純皮膚受累的患者表現出更高的臨床療效。此外，兒童往往比成人有更好的臨床反應。

在最近的一份病例報告中，一名15歲患者因類固醇難治性胃腸道aGvHD接受MSC治療。該患者接受了8次 MSC靜脈輸注。隨訪中，腹瀉逐漸消退，實驗室檢查結果也有所改善。MSC療法有效且安全地治療了類固醇抵抗性胃腸道GvHD。

MSC顯著減少了與慢性GvHD相關的癥狀和并發癥。在一項臨床試驗中，11名慢性GvHD患者除了接受環孢素和潑尼松一線治療組合外，還接受了MSC輸注。第56周時，所有繼續接受該方案的患者均停止使用類固醇，并且80%??的患者病情完全緩解。在臨床試驗期間，沒有報告嚴重不良反應、感染相關死亡率或基礎疾病復發。

2017年發表的一份病例報告報告稱，一名類固醇難治性GvHD腎病綜合征患者接受MSC治療后病情完全緩解。在環孢素A、潑尼松和利妥昔單抗治療失敗后，患者接受了六劑同種異體骨髓MSC。第一次輸注兩周后，觀察到尿蛋白水平迅速下降，水腫得到改善。此外，在隨訪中，24小時尿蛋白和血清白蛋白水平恢復正常。盡管許多研究顯示間充質干細胞療法在治療急性和慢性GvHD方面取得了令人鼓舞的結果，但其療效和結果仍需通過大規模隨機對照試驗來驗證。

給藥方法

干細胞給藥的最佳給藥方法、劑量和時間根據細胞類型和疾病的病理生理學而變化。不同的給藥途徑已達到最佳的結果和治療功效。細胞可以局部給藥到組織中，也可以通過外周通路系統地給藥。

大多數臨床試驗采用全身給藥，這提供了簡單和安全的途徑。這種給藥方法促進MSC遷移到肺部微環境，其積極作用是通過與肺泡和肺間質巨噬細胞的相互作用介導的。肺微環境促進MSC分泌因子，導致巨噬細胞極化為免疫抑制M2樣表型，以恢復組織穩態，從而影響MSC免疫調節功能。

全身施用的同種異體干細胞可能會被自然殺傷細胞和巨噬細胞快速清除，從而降低可用性。然而，MSCs和MAPCs干細胞可以通過分泌EVs和具有旁分泌作用的可溶性因子，從遠處發揮治療作用。因此，最佳的給藥途徑是根據干細胞的來源和疾病的病理生理學而定制的。

一項研究重點關注不同尺寸和流速的導管對MSC活力、特征和功能的影響。注射后24小時對人和大鼠 MSC 進行表征，當通過20、25和30號針頭以60、120、240和500mL注射MSC時，表面標記物或多譜系分化能力沒有差異。所有導管和流速均導致人類MSC活力在24小時延遲下降，其中使用20號針頭和SL-10微導管時，MSCS活力降至FDA閾值 (70%) 以下。

結論

不同來源的干細胞具有不同的特性和作用機制，這使得可以根據疾病的病理生理學來定制干細胞的應用。兒科疾病的干細胞療法已顯示出有希望的結果和結果。然而，還需要進一步研究其實施和最佳治療時間框架。針對兒科人群的臨床試驗在注冊干細胞治療試驗中所占比例較低。需要增加兒科疾病治療的臨床前和臨床試驗，以推進我們的治療應用。

使用同種異體干細胞療法時，不良反應和并發癥受到高度關注。盡管各種臨床試驗表明干細胞療法相對安全，但患者仍然面臨嚴重且可能危及生命的副作用的風險。需要進一步的研究來了解、降低發生率并管理此類副作用。

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參考資料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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