導讀：近年來干細胞治療漸凍癥展現新希望。利用干細胞分化為神經元的能力，可延緩疾病進程，改善患者癥狀。近年來的臨床研究顯示，該療法能減緩漸凍癥(ALS)發(fā)展，提升患者生活質量，成為漸凍癥治療領域的革新方向。隨著技術進步，干細胞治療漸凍癥的未來充滿無限可能。

漸凍癥，醫(yī)學上稱為肌萎縮側索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱ALS），是一種持續(xù)進展性的神經退行性疾病。它主要影響大腦和脊髓中的運動神經元，導致患者失去對肌肉的控制，出現肌無力、肌萎縮等癥狀，最終導致癱瘓。由于患者身體逐漸失去活動能力，就像被逐漸凍住一樣，因此俗稱“漸凍人”。

目前，由于漸凍癥尚無有效藥物，大約80%的患者會在發(fā)病后5年內死亡。雖然ALS的臨床和病理特征逐步被闡明，但醫(yī)學界一直無法徹底揭開其發(fā)病原因和機制，更沒有找到有效的藥物來阻斷疾病的發(fā)展。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學界持續(xù)努力的方向。

近年來，研究人員將目光轉向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，干細胞能再生組織、器官及免疫調節(jié)功能得到了更多的場景應用，也為漸凍癥治療提供了新途徑。本文主要盤點2019年到2024年期間國內外進行干細胞治療漸凍癥患者的臨床研究進展有哪些。

2020-2024年干細胞移植治療漸凍癥的臨床研究進展

2020年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2020年3月24日，西班牙阿利坎特再生醫(yī)學在期刊《Sec. Neurodegeneration》上發(fā)表了一篇關于‘肌萎縮側索硬化癥患者肌肉注射骨髓干細胞’的臨床試驗結果。^【1】

本次研究共納入了22名漸凍癥患者。

研究結果表明：

（1）肌肉注射BMMCs是一種安全的方法；（2）ALS患者的TA損傷程度存在差異；（3）安慰劑注射肌肉與BMMC注射肌肉的比較僅在一個參數上存在顯著差異，即用于量化復合肌肉動作電位 (CMAP) 掃描曲線的D50指數。在90天和180天時，BMMC注射TA肌肉的該參數均較高。

2020年8月1日，波美拉尼亞醫(yī)科大學在國際期刊《Cells》上發(fā)表了一篇關于‘重復應用自體骨髓來源的譜系陰性干細胞/祖細胞——重點研究ALS患者的免疫途徑’的臨床研究成果。^【2】

本次研究納入了40名散發(fā)性ALS患者。對促炎表達譜、受調控的miRNA通路和RNA水平的全局基因表達譜進行全面分析，揭示了骨髓干細胞療法對ALS患者免疫系統的局部和全身影響。自體應用腦脊液中的骨髓干細胞可調節(jié)免疫過程，并可能阻止神經退行性疾病的進展。

2021年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2021年12月10日，麻省總醫(yī)院牽頭在國際期刊《Muscle & Nerve》上發(fā)表了一篇關于‘關于誘導間充質干細胞分泌高水平神經營養(yǎng)因子治療肌萎縮側索硬化癥的隨機安慰劑對照3期研究’的臨床研究成果。^【3】

總體而言，MSC-NTF治療耐受性良好，沒有安全問題。33%的MSC-NTF和28%的安慰劑參與者在28周時達到臨床反應標準。

對基線ALSFRS-R≥35的參與者（n=58）進行的預先指定的分析顯示，28周時的臨床反應率為35%MSC-NTF 和16%安慰劑（OR=2.6，P=0.29）。使用MSC-NTF觀察到神經炎癥、神經退行性變和神經營養(yǎng)因子支持的腦脊液生物標志物顯著改善，而安慰劑則沒有變化。與安慰劑相比，病情較輕的MSC-NTF參與者可能保留了更多的功能。

2022年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

?2022年1月8日，伊朗阿瓦士Jundishapur醫(yī)科大學醫(yī)學院在期刊《先進藥學通報》上發(fā)表了一篇關于‘鞘內自體骨髓間充質基質細胞治療肌萎縮側索硬化癥的療效和安全性’的臨床研究成果。^【4】

本研究是一項單中心I期臨床試驗，共招募了7名漸凍癥患者。

與治療前相比，MSCs移植后10個月內ALSFRS-R評分和用力肺活量(FVC)下降的平均速度分別從-5.4±2.3降至-2±3.08ALSFRS-R點/期 (P=0.014)和-12.6±5.22%降至-4.8±14.72%/期 (P<0.001)。

結果表明自體間充質干細胞移植可減緩病情進展，且安全性良好。

2022年5月21日，NEMO米蘭臨床中心牽頭在期刊《神經病學雜志》上發(fā)表了一篇關于‘自體造血干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥的I/IIa期臨床試驗’的臨床試驗結果。^【5】

本次研究入選了11名ALS患者。據報道，預處理程序后ALSFRS-R和坐位SVC%的斜率暫時降低。此外，盡管統計上并不顯著，但發(fā)現CD4+減少和CD8+增加的趨勢。一名患者甚至在T3之前因突發(fā)呼吸衰竭接受氣管切開術，但術后4年他仍然活著，不再使用呼吸機。

2022年9月5日，美國加利福尼亞州洛杉磯雪松西奈醫(yī)學中心在國際期刊《自然醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于‘人類神經干細胞移植到ALS患者的脊髓中’的臨床試驗結果。^【6】

在這一項1/2a期研究 (NCT02943850) 中，18名ALS參與者單側將人神經干細胞移植到腰椎脊髓中。1??年安全性的主要終點已達到，與未治療的腿相比，移植對治療腿的運動功能沒有負面影響。

這項研究表明，一次工程神經祖細胞的注射可以在移植后長達42個月內為ALS患者脊髓提供新的支持細胞和GDNF輸送。

2023年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2023年3月15日，意大利諾瓦拉東皮埃蒙特大學轉化醫(yī)學系神經病學部肌萎縮側索硬化癥中心在行業(yè)期刊《細胞療法》上發(fā)表了一篇關于‘間充質干細胞移植對肌萎縮側索硬化癥長期生存的影響’的臨床研究成果。^【7】

本次研究進行了兩項連續(xù)的1期前瞻性、開放性、試點臨床試驗，共招募了19名ALS患者。

研究發(fā)現整個組的預測生存期和觀察到的生存期之間的差異非常顯著，平均預測生存期為70.79個月（標準差 [SD]，27.53），平均觀察到的生存期為118.8個月（SD，89.26）（P=0.016）。

迄今為止，有四名患者仍然活著。

本研究首次對MSC局部移植對ALS患者中樞神經系統生存的影響進行了非常長期的分析，表明MSC移植可能減緩ALS進展并提高生存率。

2023年4月12日，韓國再生研究中心在國際期刊《衰老神經科學前沿》上發(fā)表了一篇關于‘鞘內自體骨髓間充質干細胞治療ALS的長期生存益處’的臨床研究。^【8】

Neuronata-R? (lenzumestrocel) 是一種自體骨髓間充質干細胞 (BM-MSC) 產品

本次研究共納入157例接受lenzumestrocel且癥狀持續(xù)時間少于2年的受試者（BM-MSC組）。

從PROACT數據庫來看，BM-MSC組的存活率明顯高于外部對照組（對數秩，p<0.001）。多變量Cox比例風險分析顯示，BM-MSC組的死亡風險比明顯較低，表明多次注射更有效。此外，在安全性評估中首次注射后持續(xù)一年，未發(fā)現嚴重的藥物不良反應。

2024年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2024年5月12日，馬什哈德醫(yī)科大學醫(yī)學院免疫學研究中心在國際期刊《Diseases》上發(fā)表了一篇關于‘通過研究患者特異性免疫學和生化生物標志物來評估ALS患者重復間充質干細胞移植的安全性和有效性’的臨床研究成果。^【9】

本次研究納入了15名確診為ALS的患者。研究表明，在免疫生物標志物的情況下，與移植后第0個月的水平相比，CSF中的TNF-α水平在移植后第3個月顯著下降。其他免疫學和生化參數無統計學意義的變化。

這些結果可以表明潛在的干細胞輸注對ALS患者的好處并提出了一些診斷生物標記。

2024年5月28日，美國Capitis研究所在行業(yè)期刊《神經退行性疾病管理》上發(fā)表了一篇關于‘骨髓間充質干細胞來源的細胞外囊泡輸注治療肌萎縮側索硬化癥’的臨床研究成果。^【10】

本次研究總共納入了10名漸凍癥患者接受兩次10毫升人類骨髓干細胞來源的細胞外囊泡靜脈輸注，每次間隔1個月，并在3個月內進行評估。

研究發(fā)現30%的受試者的ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）評分未下降，且所有患者未發(fā)生嚴重不良事件或與IP相關的不良事件。

2024年9月26日，日本Hitonowa醫(yī)療在國際期刊《Biomedicines》上發(fā)表了一篇關于‘SHED-CM：人類脫落乳牙干細胞培養(yǎng)基在肌萎縮側索硬化癥治療中的安全性和有效性：一項回顧性隊列分析’的臨床研究成果。^【11】

本次研究納入了在2022年1月1日至2023年11月30日期間在單一機構接受治療的24名漸凍癥患者。

研究發(fā)現患者ALSFRS-R評分通常會隨著時間的推移而下降，但治療組隊列的下降進展速度較慢，表明疾病進展會被延遲。另外，在一些患者中觀察到肌肉力量和活動能力的改善。只有3%的病例報告了不良事件（沒有嚴重的過敏反應），但治療引起的生命體征和實驗室結果變化在臨床上并不顯著。

干細胞治療漸凍癥的臨床研究進展

截止2024年10月17日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療漸凍癥的臨床研究項目有53項，已完成的到達23項。

結論

總而言之，研究表明，干細胞在治療漸凍癥上前景廣闊，有望成為治療漸凍癥的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在漸凍癥領域帶來了的更多成果與希望。

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【1】Geijo-Barrientos E, Pastore-Olmedo C, De Mingo P, Blanquer M, Espuch JG, Iniesta F, Iniesta NG, García-Hernández A, Martín-Estefanía C, Barrios L, Moraleda JM and Martínez S (2020) Intramuscular Injection of Bone Marrow Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients: A Randomized Clinical Trial. Front. Neurosci. 14:195. doi: 10.3389/fnins.2020.00195

【2】Baumert, B.; Sobu?, A.; Go??b-Janowska, M.; Paczkowska, E.; ?uczkowska, K.; Rogińska, D.; Zawi?lak, A.; Milczarek, S.; Os?kowska, B.; Pawlukowska, W.; et al. Repeated Application of Autologous Bone Marrow-Derived Lineage-Negative Stem/Progenitor Cells—Focus on Immunological Pathways in Patients with ALS. Cells 2020, 9, 1822. https://doi.org/10.3390/cells9081822

【3】Cudkowicz ME, Lindborg SR, Goyal NA, et al. A randomized placebo-controlled phase 3 study of mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve. 2022; 65(3): 291-302. doi:10.1002/mus.27472

【4】Shamsaei G, Houshmand F, Ahmadzadeh Deylami A, Valizadeh A, Rafie S, Moradi M. The Efficacy and Safety of Intrathecal Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Pilot Study. Adv Pharm Bull. 2023 Mar;13(2):361-367. doi: 10.34172/apb.2023.043. Epub 2022 Jan 8. PMID: 37342380; PMCID: PMC10278208.

【5】Lunetta, C., Lizio, A., Cabona, C. et al. A phase I/IIa clinical trial of autologous hematopoietic stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 269, 5337–5346 (2022). https://doi.org/10.1007/s00415-022-11185-w

【6】Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

【7】Fabiola De Marchi, Katia Mareschi, Ivana Ferrero, Roberto Cantello, Franca Fagioli, Letizia Mazzini,
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【8】AUTHOR=Nam Jae-Yong , Chun Sehwan , Lee Tae Yong , Seo Yunjeong , Kim Kwijoo , Park Jinseok , Sung Wonjae , Oh Ki-Wook , Lee Sanggon , Park Jin-Sung , Oh Juyeon , Chung Kyung Cheon , An Hyonggin , Chu Hyeon Sik , Son Bugyeong , Kim Seung Hyun TITLE=Long-term survival benefits of intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells (Neuronata-R?: lenzumestrocel) treatment in ALS: Propensity-score-matched control, surveillance study

【9】Alkhazaali-Ali, Z.; Sahab-Negah, S.; Boroumand, A.R.; Farkhad, N.K.; Khodadoust, M.A.; Tavakol-Afshari, J. Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers. Diseases 2024, 12, 99. https://doi.org/10.3390/diseases12050099

【10】Crose, J. J., Crose, A., Ransom, J. T., & Lightner, A. L. (2024). Bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle infusion for amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegenerative Disease Management, 14(3–4), 111–117. https://doi.org/10.1080/17582024.2024.2344396

【11】Seta, Y.; Kimura, K.; Masahiro, G.; Tatsumori, K.; Murakami, Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines 2024, 12, 2193. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

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