前言：近年來(lái)，干細(xì)胞治療為慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者提供了新的希望。干細(xì)胞療法旨在減輕慢阻肺患者炎癥、修復(fù)受損的肺組織并改善呼吸功能。初步臨床研究表明，干細(xì)胞治療能夠顯著緩解COPD患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，并減少急性加重的頻率。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞療法正逐漸成為治療COPD的有效手段之一，為患者帶來(lái)更加安全和持久的治療選擇。

慢阻肺，全稱“慢性阻塞性肺疾病”，英文簡(jiǎn)稱“COPD”，是一種以持續(xù)性、進(jìn)行性加重的氣流阻塞為特征的常見(jiàn)慢性呼吸道疾病,包括慢性支氣管炎、肺氣腫等，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭。

目前臨床上慢阻肺穩(wěn)定期普遍采取的治療方法是長(zhǎng)期吸入支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素等，這類藥物雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但無(wú)法控制慢阻肺患者肺部損傷的持續(xù)進(jìn)展和肺功能的持續(xù)下降，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期效果也非常有限。

因此，研究者們開(kāi)始探索基于干細(xì)胞的新的再生醫(yī)學(xué)方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇。

本文主要盤點(diǎn)2019年到2024年干細(xì)胞治療慢阻肺患者的臨床進(jìn)展有哪些。

慢阻肺治療的新希望：2020-2024年干細(xì)胞治療慢阻肺臨床研究進(jìn)展

2020年干細(xì)胞治療慢阻肺患者的臨床案例

2020年2月13日，越南胡志明市范行總醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺病’的一項(xiàng)初步臨床研究。^【1】

本次研究共有20名患者入組，其中9名患者為C期，11名患者為D期（根據(jù)全球阻塞性肺病倡議 (GOLD) 分類）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）移植的患者的改良醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)評(píng)分、COPD評(píng)估測(cè)試和加重次數(shù)均顯著降低。并且未發(fā)生與UC-MSC給藥相關(guān)的輸注毒性、死亡或嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：系統(tǒng)性臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)中度至重度COPD患者似乎是安全的，可以顯著改善他們的生活質(zhì)量，并為后續(xù)的細(xì)胞治療研究提供基礎(chǔ)。

2020年5月23日，美國(guó)科學(xué)人員在行業(yè)期刊《細(xì)胞療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞療法可改善慢性阻塞性肺病 (copd) 和高基線炎癥患者的肺功能和運(yùn)動(dòng)耐受性’的臨床研究成果。^【2】

本次研究納入62名中度至重度慢阻肺患者以雙盲方式隨機(jī)分配接受每月4次同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞 (remestemcel-L，100×10⁶個(gè)細(xì)胞/次) 靜脈輸注或載體對(duì)照。

在第120天（完成輸注后的第一次訪視），接受remestemcel-L治療且基線CRP≥2、≥3或≥4mg/mL的患者的FEV1、FVC或6MWT改善程度顯著高于對(duì)照組。

隨著基線CRP水平的逐步增加，MSC的改善程度也隨之增加。在CRP≥4的人群中，與對(duì)照組相比，在每次研究訪視（總體）和每月輸注后的第120天隨訪中，MSC患者的FEV1均顯著降低，6MWT增加。

2021年干細(xì)胞治療慢阻肺患者的臨床案例

2021年4月28日，越南河內(nèi)醫(yī)科大學(xué)在國(guó)際期刊《Respirology Case Reports (RCR)》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體脂肪干細(xì)胞療法治療慢性阻塞性肺病：一例病例報(bào)告’的臨床案例。^【3】

本項(xiàng)研究介紹了一名接受自體脂肪干細(xì)胞療法治療的慢性阻塞性肺病患者的臨床病程。

通過(guò)比較干細(xì)胞治療前后，我們發(fā)現(xiàn)患者的癥狀和呼吸困難程度通過(guò)CAT評(píng)分、mMRC和SGRQ得到改善。此外，他的運(yùn)動(dòng)能力也有所改善，6MWT從441米增加到546米。一年的隨訪中，他沒(méi)有出現(xiàn)任何急性加重。一年的干細(xì)胞治療后，管腔內(nèi)的炎癥有所減輕。整體結(jié)果提示，患者的病情改善與干細(xì)胞治療有關(guān)。

2021年5月13日，越南河內(nèi)Vinmec干細(xì)胞與基因技術(shù)研究所牽頭在期刊《BMJ Open》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病 (COPD)：匹配病例對(duì)照、I/II期臨床試驗(yàn)’的研究方案 。^【4】

這項(xiàng)匹配病例對(duì)照 I/II 期試驗(yàn)于2020年6月至2021年12月在越南河內(nèi)Vinmec Times City國(guó)際醫(yī)院進(jìn)行。在本研究中，將招募40名患者并分配到兩個(gè)年齡匹配、性別匹配和COPD病情匹配的組，包括UC-MSC組和對(duì)照組。

主要結(jié)果測(cè)量包括預(yù)先指定的給藥相關(guān)不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。將根據(jù)入院人數(shù)的絕對(duì)變化、動(dòng)脈血?dú)夥治觥⒎喂δ芎屯ㄟ^(guò)CT掃描和胸部X光檢查的肺纖維化來(lái)評(píng)估療效。

倫理與傳播：已獲得Vinmec國(guó)際醫(yī)院倫理委員會(huì)（編號(hào)：166/2019/Q?-VMEC）和越南衛(wèi)生部（編號(hào)：2002/Q?-BYT）的倫理批準(zhǔn)。結(jié)果將報(bào)告給試驗(yàn)合作者，并在同行評(píng)審的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表。

試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT04433104。

2022年干細(xì)胞治療慢阻肺患者的臨床案例

2022年5月30日，意大利帕爾馬大學(xué)聯(lián)合意大利羅馬第二大學(xué)在期刊《Advances in COPD》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘基于干細(xì)胞的慢阻肺再生療法及其衍生產(chǎn)品：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析’的研究成果。^【5】

根據(jù)PRISMA-P進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。從11項(xiàng)研究中提取了371名COPD患者的數(shù)據(jù)。與基線或?qū)φ战M相比，干細(xì)胞積極治療使慢阻肺患者的用力呼氣量 (FEV₁) 改善趨勢(shì)顯著，并且6MWT顯著增加。

這項(xiàng)研究表明，基于干細(xì)胞的再生療法及其衍生產(chǎn)品對(duì)治療慢阻肺患者有效，但目前的證據(jù)來(lái)自小型臨床試驗(yàn)。

2023年干細(xì)胞治療慢阻肺患者的臨床案例

2023年10月1日，美國(guó)骨科和再生醫(yī)學(xué)基金會(huì)在行業(yè)期刊《當(dāng)代干細(xì)胞研究與治療》中發(fā)表了一篇關(guān)于‘用間充質(zhì)干細(xì)胞成功治療哮喘的人類首次報(bào)告：文獻(xiàn)綜述’的臨床病例報(bào)告。^【6】

該患者同時(shí)患有哮喘和慢性氣道炎癥導(dǎo)致的慢阻肺癥狀。患者在40分鐘內(nèi)以1億個(gè)細(xì)胞的劑量靜脈輸注培養(yǎng)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。治療后隨訪在2個(gè)月和6個(gè)月后進(jìn)行。

研究結(jié)果表明，患者沒(méi)有與治療相關(guān)的不良事件或并發(fā)癥。在治療后的2個(gè)月內(nèi)，他對(duì)救援吸入器的使用量減少到每月1次，減少了90%以上。此外，他的霧化器使用量減少了70%。在6個(gè)月的隨訪中，改善持續(xù)。

2024年干細(xì)胞治療慢阻肺患者的臨床案例

2024年2月14日，鐘南山院士團(tuán)隊(duì)在期刊《Science Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體P63⁺肺祖細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺病’的臨床案例。^【7】

自體P63 +肺祖細(xì)胞是干細(xì)胞，干細(xì)胞可以分化成多種類型的細(xì)胞，包括肺祖細(xì)胞。

該研究是世界首個(gè)正式發(fā)表的基于肺臟再生機(jī)理的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，觀察到P63+ LPC細(xì)胞促活后治療“表現(xiàn)出遠(yuǎn)超過(guò)傳統(tǒng)慢阻肺標(biāo)準(zhǔn)治療方法的潛力”。

本項(xiàng)研究納入了28名II至IV期慢性阻塞性肺病 （COPD） 參與者的肺內(nèi)P63祖細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)。

研究結(jié)束時(shí)對(duì)20例患者進(jìn)行了評(píng)估。未發(fā)生3至5級(jí)不良事件 （AE） 或嚴(yán)重不良反應(yīng)。

移植后24周，干預(yù)組參與者的氣體轉(zhuǎn)移能力有所改善，而對(duì)照組則有所下降。此外，干預(yù)組的參與者在6分鐘內(nèi)步行距離增加了>30米。對(duì)干預(yù)組中反應(yīng)和無(wú)反應(yīng)個(gè)體分離的祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，P63的較高表達(dá)與治療效果相關(guān)。

本次研究得出結(jié)論，培養(yǎng)的P63+肺祖細(xì)胞移植是安全的，可能代表了COPD的潛在治療策略。

2024年4月16日，哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院在期刊《臨床研究原則與實(shí)踐》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘脂肪干細(xì)胞治療成人中度慢性阻塞性肺病：一項(xiàng)III期隨機(jī)、多中心試驗(yàn)：RESPIRE方案’的臨床招募。^【8】

本文提出了一項(xiàng)研究方案，以評(píng)估脂肪來(lái)源 (AD)間充質(zhì)干細(xì)胞療法在改善慢阻肺患者FEV-1方面的療效。

本研究旨在評(píng)估AD-MSC輸注后FEV1從基線到90天的改善情況。主要結(jié)果是治療組和安慰劑組相對(duì)于基線的FEV1改善（%），在研究第90天與基線（第0天）進(jìn)行比較。

干細(xì)胞治療慢阻肺臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月31日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療慢阻肺的臨床研究項(xiàng)目有24項(xiàng)，已完成的到達(dá)8項(xiàng)。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療慢阻肺上前景廣闊，有望成為治療慢阻肺的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過(guò)未來(lái)仍然需要開(kāi)展更多的研究來(lái)克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在慢阻肺領(lǐng)域帶來(lái)了的更多成果與希望。

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【1】Le Thi Bich, P., Nguyen Thi, H., Dang Ngo Chau, H. et al. Allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for treating chronic obstructive pulmonary disease: a pilot clinical study. Stem Cell Res Ther 11, 60 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-020-1583-4

【2】J. Hayes, M. Schuster, F. Grossman, O. Rutman, S. Itescu, Mesenchymal stem cell therapy improves pulmonary function and exercise tolerance in patients with chronic obstructive pulmonary disease (copd) and high baseline inflammation, Cytotherapy,Volume 22, Issue 5, Supplement,2020,Pages S188-S189,ISSN 1465-3249,https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2020.04.043.

【3】Nguyen, TT, Phan, PT, Nguyen, BH, et al. (2021) Autologous adipose-derived stem cells therapy in COPD treatment: a case report. Respirology Case Reports, 9(5), e00748. https://doi.org/10.1002/rcr2.748

【4】Hoang DM, Nguyen KT, Nguyen AH, et al Allogeneic human umbilical cord-derived mesenchymal stem/stromal cells for chronic obstructive pulmonary disease (COPD): study protocol for a matched case–control, phase I/II trial BMJ Open 2021;11:e045788. doi: 10.1136/bmjopen-2020-045788

【5】Calzetta, L.; Aiello, M.; Frizzelli, A.; Camardelli, F.; Cazzola, M.; Rogliani, P.; Chetta, A. Stem Cell-Based Regenerative Therapy and Derived Products in COPD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cells 2022, 11, 1797. https://doi.org/10.3390/cells11111797

【6】Sharan J, Barmada A, Band N, Liebman E, Prodromos C. First Report in a Human of Successful Treatment of Asthma with Mesenchymal Stem Cells: A Case Report with Review of Literature. Curr Stem Cell Res Ther. 2023;18(7):1026-1029. doi: 10.2174/1574888X18666221115141022. PMID: 36380439.

【7】Yujia Wang et al.,Autologous transplantation of P63⁺ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy.Sci. Transl. Med.16,eadi3360(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adi3360

【8】Adipose-derived Stem Cells Therapy for Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adult Subjects: A Phase III Randomized, Multicenter Trial: RESPIRE Protocol. (2024). Principles and Practice of Clinical Research, 10(1). https://doi.org/10.21801/ppcrj.2024.101.1

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