腦癱是指出生前到出生后一個(gè)月內(nèi)發(fā)育時(shí)期非進(jìn)行性腦損傷所致的綜合癥，是小兒時(shí)期常見的中樞神經(jīng)障礙綜合征，當(dāng)今兒童致殘的主要疾病之一。目前治療腦癱的方法有很多，如物理治療、作業(yè)治療、假肢矯形、藥物干預(yù)、高壓氧治療、外科手術(shù)等，但上述治療措施均存在見效慢，且干預(yù)停止后可能出現(xiàn)倒退的缺陷。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs） 因其多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)能力和旁分泌效應(yīng)，成為腦癱治療的前沿方向。目前，MSCs的主要來(lái)源包括骨髓、臍帶、臍血、脂肪組織及胎盤組織等，不同來(lái)源的MSCs在療效、安全性、移植途徑及臨床應(yīng)用潛力上存在差異。
本文系統(tǒng)比較不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱患者的特點(diǎn)，為臨床選擇提供科學(xué)依據(jù)。
臍帶、脂肪、骨髓和胎盤：哪種來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞更適合治療腦癱？
一、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱
優(yōu)勢(shì)：其來(lái)源于新生兒臍帶組織，采集無(wú)創(chuàng)且來(lái)源豐富；此外細(xì)胞本身免疫原性低，可降低排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，適合異體移植。
2024年6月15日，波蘭盧布林醫(yī)科大學(xué)兒童神經(jīng)病學(xué)系在行業(yè)期刊《干細(xì)胞評(píng)論和報(bào)告》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腦癱兒童運(yùn)動(dòng)功能的影響：真實(shí)世界、同情使用研究的結(jié)果》的臨床研究成果。
研究招募了152名腦癱兒童，他們接受了最多兩個(gè)療程、每個(gè)療程五次的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）注射。
兒童的運(yùn)動(dòng)功能通過粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量 (GMFM)、6分鐘步行測(cè)試 (6-MWT)、計(jì)時(shí)起立行走測(cè)試 (Up&Go 測(cè)試) 和洛維特測(cè)試進(jìn)行評(píng)估，智力通過臨床總體印象 (CGI) 量表進(jìn)行評(píng)估。
四次hUC-MSCs注射后，所有評(píng)估參數(shù)均得到改善。
- GMFM評(píng)分的變化中位數(shù)為1.9分（IQR：0.0–8.0），與年齡相關(guān)。所有GFMCS組均觀察到了這種變化，并且在所有評(píng)估的GMFM區(qū)域中均有發(fā)現(xiàn)。
- 6-MWT上觀察到中位數(shù)增加75米，并且這與GMFM評(píng)分變化相關(guān)。
- Up&Go測(cè)試的時(shí)間中位數(shù)減少了2秒，并且變化與年齡、基線GMFM評(píng)分以及6-MWT上觀察到的差異相關(guān)。
- Lovett測(cè)試的結(jié)果表明肌肉強(qiáng)度有輕微變化。
- 根據(jù)CGI，75.5％（96/151）的兒童在第一次就診時(shí)病情嚴(yán)重（VI級(jí)）或嚴(yán)重病情（V級(jí)），63.6％（96/151）的患者在第五次就診時(shí)有所改善，23.8％（36/151）的患者出現(xiàn)改善（II級(jí)）或很大改善（I級(jí)）。
綜上所述，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用通常會(huì)增強(qiáng)功能表現(xiàn)，但個(gè)體反應(yīng)各不相同。該療法也使殘疾程度較高的兒童受益，但效果不如最初殘疾程度較低的兒童。
二、臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱
優(yōu)勢(shì)：其免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)低，無(wú)需HLA配型即可使用，安全性高；可高效分泌BDNF、VEGF等因子，促進(jìn)神經(jīng)再生和血管生成；兼具抗炎、抗氧化及調(diào)節(jié)微環(huán)境的能力，為神經(jīng)修復(fù)創(chuàng)造有利條件。
2018年，我國(guó)兩家三甲醫(yī)院聯(lián)合在行業(yè)期刊《細(xì)胞移植》上發(fā)表了一篇關(guān)于《一項(xiàng)針對(duì)腦癱兒童的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注試驗(yàn)》的臨床研究成果。
本次研究納入了54例腦癱患者。輸注組27例患者接受4次hUCB-MSC輸注（靜脈輸注，固定劑量5×10
7）和基礎(chǔ)康復(fù)治療，而對(duì)照組27例患者接受0.9%生理鹽水和基礎(chǔ)康復(fù)治療。
功能評(píng)估對(duì)比
兩組患者基線期GMFM-88總分占比（hUCB-MSC組84.99±0.85 vs 對(duì)照組85.03±0.76）及CFA總分（hUCB-MSC組66.04±1.48 vs 對(duì)照組65.70±1.37）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明基線狀態(tài)均衡可比。
GMFM-88評(píng)分動(dòng)態(tài)變化
- 短期效果（3-6個(gè)月）：hUCB-MSC組在治療后3個(gè)月即展現(xiàn)顯著改善，5個(gè)功能領(lǐng)域（坐位、爬行、跪位等）評(píng)分均呈上升趨勢(shì)；而對(duì)照組僅在治療后24個(gè)月出現(xiàn)輕微改善。
- 中長(zhǎng)期效果（12-24個(gè)月）：hUCB-MSC組在12個(gè)月時(shí)達(dá)到臨床有效標(biāo)準(zhǔn)，24個(gè)月時(shí)療效進(jìn)一步鞏固，而對(duì)照組始終未達(dá)有效閾值。
- 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：hUCB-MSC組在治療后3、6、12、24個(gè)月的GMFM-88總分占比變化均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且各功能領(lǐng)域評(píng)分提升幅度持續(xù)擴(kuò)大。(見圖1）
CFA評(píng)分動(dòng)態(tài)變化
- 關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)：hUCB-MSC組在治療后6個(gè)月首次達(dá)臨床有效，12個(gè)月維持有效，24個(gè)月進(jìn)入顯著有效階段；對(duì)照組需至24個(gè)月才勉強(qiáng)達(dá)到有效下限。
- 功能領(lǐng)域改善：hUCB-MSC組各功能區(qū)CFA評(píng)分變化量均顯著高于對(duì)照組，尤其在運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、平衡能力等復(fù)雜動(dòng)作領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)明顯。（見圖2）
綜上所述，本研究證實(shí)人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSC）治療腦癱患兒具有顯著療效，在12-24個(gè)月內(nèi)持續(xù)改善運(yùn)動(dòng)功能（GMFM-88）和精細(xì)動(dòng)作能力（CFA），且效果優(yōu)于常規(guī)治療。高細(xì)胞劑量與早期干預(yù)進(jìn)一步放大療效，提示其通過調(diào)節(jié)神經(jīng)電活動(dòng)促進(jìn)功能修復(fù)。
三、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱
優(yōu)勢(shì)：其來(lái)源于脂肪組織，取材便捷且創(chuàng)傷小，尤其適用于兒童患者；自體移植無(wú)需配型，免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)極低，安全性高。
2023年，國(guó)外報(bào)告了一名14歲體重過輕的男童的病例報(bào)告，該兒童被診斷患有痙攣性腦癱并伴有嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸表現(xiàn)?；颊叩牡腕w重構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@使他無(wú)法進(jìn)行擇期脊柱側(cè)凸手術(shù)。
采用多劑量自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (HB-adMSCs) 進(jìn)行治療，目的是改善患者的體重，使他能夠接受脊柱側(cè)凸手術(shù)并最終改善他的生活質(zhì)量。在近3年的過程中進(jìn)行了三十二 (32) 次反復(fù)靜脈輸注（每次約50 ×106個(gè)細(xì)胞）。
患者是一名患有痙攣性四肢癱瘓CP的14歲無(wú)語(yǔ)言男性兒童，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，用盡了所有傳統(tǒng)治療方案，但他的病情沒有任何改善。為此患者開始接受自體HB-adMSCs輸注。
| 輸液# | 給藥日期（日月年） | 細(xì)胞總數(shù)（百萬(wàn)） | 細(xì)胞活力 （％） | CD73 (%) | CD29 (%) | CD45 (%) | CD31(%) |
| 1 | 07/17/2019 | 57.1 | 95.12 | 97.7 | 100.0 | 0.06 | 0.02 |
| 2 | 08/02/2019 | 57.1 | 97.10 | 97.0 | 100.0 | 0.06 | 0.18 |
| 3 | 08/16/2019 | 57.1 | 94.44 | 99.8 | 100.0 | 0.04 | 0.10 |
| 4 | 08/30/2019 | 57.1 | 92.99 | 99.4 | 99.9 | 0.33 | 0.86 |
| 5 | 2019/09/12 | 57.1 | 97.63 | 98.3 | 100.0 | 0.17 | 0.35 |
| 6 | 2019/09/26 | 42.9 | 96.67 | 97.4 | 100.0 | 0.07 | 0.23 |
| 7 | 10/11/2019 | 57.1 | 96.60 | 98.7 | 100.0 | 0.04 | 0.08 |
| 8 | 10/23/2019 | 57.1 | 96.49 | 99.8 | 100.0 | 0.09 | 0.22 |
| 9 | 2020-01-29 | 57.1 | 96.59 | 98.5 | 100.0 | 0.01 | 0.10 |
| 10 | 02/05/2020 | 57.1 | 93.90 | 98.4 | 99.9 | 0.06 | 0.22 |
| 11 | 03/04/2020 | 57.1 | 97.10 | 99.5 | 100.0 | 0.00 | 0.14 |
| 12 | 2020-04-03 | 57.1 | 93.62 | 100.0 | 100.0 | 0.00 | 0.11 |
| 13 | 2020-04-30 | 28.7 * | 97.10 | 98.1 | 99.8 | 0.24 | 0.75 |
| 14 | 05/27/2020 | 57.1 | 95.16 | 98.9 | 100.0 | 0.17 | 0.39 |
| 15 | 06/25/2020 | 57.1 | 97.58 | 93.9 | 99.5 | 0.02 | 2.18 |
| 16 | 2020-07-23 | 57.1 | 97.87 | 87.7 | 99.7 | 0.03 | 0.09 |
| 17 | 08/21/2020 | 57.1 | 95.69 | 97.8 | 99.6 | 0.08 | 0.00 |
| 18 | 2020-09-16 | 57.1 | 98.04 | 78.8 | 99.8 | 0.00 | 0.03 |
| 19 | 10/14/2020 | 57.1 | 95.61 | 96.9 | 99.9 | 0.03 | 0.03 |
| 20 | 11/11/2020 | 57.1 | 98.65 | 98.2 | 95.3 | 0.07 | 0.07 |
| 21 | 12/02/2020 | 57.1 | 93.06 | 99.0 | 99.8 | 0.00 | 0.00 |
| 22 | 01/06/2021 | 57.1 | 97.96 | 97.3 | 99.9 | 0.03 | 0.00 |
| 23 | 02/03/2021 | 57.1 | 94.77 | 80.9 | 99.8 | 0.12 | 0.02 |
| 24 | 03/04/2021 | 57.1 | 97.01 | 77.1 | 99.9 | 0.02 | 0.04 |
| 25 | 04/01/2021 | 57.1 | 96.76 | 93.3 | 96.2 | 0.22 | 1.65 |
| 26 | 2021年4月28日 | 57.1 | 94.23 | 98.5 | 99.9 | 0.11 | 0.03 |
| 27 | 05/26/2021 | 57.2 | 95.59 | 97.7 | 100.0 | 0.16 | 0.00 |
| 28 | 06/23/2021 | 57.1 | 90.27 | 98.5 | 99.8 | 0.18 | 0.00 |
| 29 | 07/23/2021 | 57.1 | 96.88 | 99.3 | 100.0 | 0.12 | 0.00 |
| 30 | 08/29/2021 | 57.1 | 100.00 | 97.7 | 100.0 | 0.18 | 0.00 |
| 31 | 2021年9月19日 | 57.2 | 94.83 | 96.9 | 99.9 | 0.06 | 0.03 |
| 32 | 10/15/2021 | 57.1 | 91.84 | 89.4 | 99.9 | 0.14 | 0.00 |
在最初的幾次干預(yù)之后，他的體重明顯改善，最終在32次輸注后研究結(jié)束時(shí)顯著增加（圖4）?；颊吣軌蜻_(dá)到至少80磅的所需目標(biāo)。接受脊柱側(cè)彎手術(shù)，體重84.2磅。在2020年6月24日第15次輸液后，在2020年12月16日（輸液后22）接受手術(shù)之前，他的體重約為100.8磅。手術(shù)成功，矯正了他的脊柱側(cè)彎。值得注意的是，他總共增加了60.4磅。
（在30個(gè)月的過程中總共進(jìn)行了32次輸注）。黑色虛線表示簡(jiǎn)單線性回歸分析，顯示患者體重變化與輸液次數(shù)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著正相關(guān)。
此外整個(gè)治療過程中未報(bào)告與治療相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件（SAE）。值得注意的是，他的血清瘦素水平在試驗(yàn)過程中顯著增加，與基線 (0.5ng/ml) 相比，在研究訪問結(jié)束時(shí)增加了28倍 (14ng/ml)。
四、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱
優(yōu)勢(shì)：其高度自我更新能力和多向分化潛能可定向修復(fù)受損神經(jīng)組織，通過分泌BDNF、VEGF等因子促進(jìn)神經(jīng)再生和血管生成；并且自體來(lái)源無(wú)需HLA配型，安全性高；此外兼具免疫調(diào)節(jié)功能，能抑制炎癥反應(yīng)并改善微環(huán)境。
2016年，國(guó)際干細(xì)胞雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞治療腦癱17例報(bào)告》的臨床研究結(jié)果。該研究對(duì)17名患有腦性癱瘓 (CP) 的患者進(jìn)行了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療。
本研究對(duì)15例接受干細(xì)胞治療的腦癱患者進(jìn)行療效評(píng)估（表3），結(jié)果顯示：
總體療效顯著：11名患者（73%）出現(xiàn)明顯改善，GMFCS評(píng)分平均提升1.3分（范圍0-3分），且無(wú)患者功能退化；6人（40%）痙攣程度減輕，常為最早改善指標(biāo)，同時(shí)腸道/膀胱控制及運(yùn)動(dòng)獨(dú)立性均有所提升。
認(rèn)知功能進(jìn)步：6名患者（40%）認(rèn)知能力顯著改善，評(píng)估由護(hù)理人員與主治醫(yī)生聯(lián)合完成。
生活質(zhì)量提升：15人中有4人（27%）功能恢復(fù)至具備一定獨(dú)立生活能力。
安全性良好：僅觀察到輕度頭痛（12%）、短暫發(fā)熱（6%）或嘔吐（12%）等短期不良反應(yīng)，全部在數(shù)日內(nèi)自行消退；無(wú)癲癇、躁動(dòng)、腦膜炎等嚴(yán)重事件發(fā)生，12例（70%）未報(bào)告任何不良反應(yīng)。
研究表明，盡管樣本量有限，但數(shù)據(jù)表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)腦癱患者具有普遍有效性，且安全性高，尤其在運(yùn)動(dòng)功能、痙攣控制及生活質(zhì)量提升方面表現(xiàn)突出，為臨床干預(yù)提供了有力支持。
五、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞
優(yōu)勢(shì)：其來(lái)源于新生兒胎盤組織，采集無(wú)創(chuàng)且來(lái)源豐富，對(duì)母嬰均無(wú)損傷；細(xì)胞本身具有極低的免疫原性，可降低排斥風(fēng)險(xiǎn)，適合異體移植。
但胎盤細(xì)胞分離成本高，工業(yè)化制備難度大，臨床數(shù)據(jù)有限，目前僅限實(shí)驗(yàn)性應(yīng)用。
六、不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱對(duì)比總結(jié)
綜上所述，不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在腦癱治療中各有特點(diǎn)：
臍帶/臍帶血MSCs因來(lái)源無(wú)創(chuàng)、免疫原性低且分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能力強(qiáng)，成為主流選擇，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)其顯著改善運(yùn)動(dòng)功能（GMFM評(píng)分）、痙攣控制及生活質(zhì)量；
骨髓MSCs雖具備強(qiáng)修復(fù)潛能和自體移植安全性優(yōu)勢(shì)，但需骨髓穿刺取材，限制了普及；
脂肪MSCs操作便捷（吸脂術(shù)獲?。瑐€(gè)案顯示可輔助體重管理及手術(shù)干預(yù)；
胎盤MSCs與臍帶類似，但分離成本高且工業(yè)化難度大，尚處于實(shí)驗(yàn)階段。
總體而言，臍帶/臍帶血MSCs因療效明確、安全性高，當(dāng)前應(yīng)用最廣，未來(lái)需結(jié)合精準(zhǔn)劑量及聯(lián)合療法進(jìn)一步優(yōu)化方案。
七、間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的局限性
療效不穩(wěn)定：效果因人而異，部分患者運(yùn)動(dòng)功能改善明顯，但對(duì)認(rèn)知、語(yǔ)言等非運(yùn)動(dòng)癥狀作用有限。
機(jī)制不明確：最佳治療劑量、時(shí)間和方式缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
需要重復(fù)輸注：部分患者可能出現(xiàn)療效減退，需重復(fù)治療。
標(biāo)準(zhǔn)化困難：不同來(lái)源的細(xì)胞制備流程差異大，臨床研究樣本量小。
成本與倫理問題：治療費(fèi)用高昂，部分來(lái)源（如胎盤）存在倫理爭(zhēng)議。
結(jié)語(yǔ)
臍帶/臍血間充質(zhì)干細(xì)胞因其安全性、易獲取性和明確療效，成為當(dāng)前間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱治療的首選；骨髓來(lái)源MSCs則適用于軸突修復(fù)需求較高的腦癱患者；脂肪來(lái)源的MSCs在抗炎和肌肉再生方面具潛力。未來(lái)需通過技術(shù)創(chuàng)新（如基因編輯、靶向遞送）和個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)，進(jìn)一步釋放不同來(lái)源MSCs的治療潛力。
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參考資料：
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DOI：https ://doi.org/10.15283/ijsc.2016.9.1.90
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