人胚胎干細胞移植治療腦癱患者的潛力

腦癱 (CP) 是兒童殘疾的主要原因，是由于發育中的大腦受損所致。根據疾病控制中心 (CDC) 的數據，全世界CP的患病率在每1,000例活產嬰兒中有1.5例到超過4例。

干細胞療法有可能克服腦癱引起的神經損傷。這是通過它們替換神經系統受損細胞的能力實現的。與其他類型的干細胞相比，胚胎干細胞 (ESC) 的替代和轉化潛力更高。人類胚胎干細胞 (hESC) 是從早期植入前階段的人類受精卵中獲得的，是能夠在人體內分化為任何細胞類型的自我更新細胞。這種能力導致它們廣泛用于治療多種神經退行性和神經系統疾病。

胚胎干細胞在動物模型中顯示出良好的結果。Zhang等人發現大鼠模型在受傷后24小時發生了有利的植入后組織學變化，包括移植細胞的存活、遷移以及這些細胞向神經細胞類型的分化。

• Ma等人表明，胚胎來源的干細胞具有遷移至損傷部位的能力，并在損傷后八個月完全提高學習能力和記憶力。
• Daadi等人證明?干細胞移植1個月后，動物模型中CP導致的運動缺陷顯著改善( p<0.05) 。
• 廖等表明在動物模型中移植臍帶血干細胞顯示患有CP的新生兒缺氧缺血性腦病有所改善。這種改善是由抗炎作用、神經營養因子的釋放和內源性神經發生的刺激引起的。

2014年12月12日，印度新德里薩基特馬克斯醫院在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發布了一篇《人類胚胎干細胞移植對腦癱患者的治療潛力》的研究結果。

然而，關于在腦癱患者中使用人類胚胎干細胞的數據很少。本研究使用粗大運動功能分類系統 – 擴展和修訂 (GMFCS-E&R) 評估了人類胚胎干細胞治療腦癱患者的療效，患者年齡不超過18歲。人類胚胎干細胞治療腦癱患者中的安全性根據治療過程中任何時間記錄的不良事件 (AE) 進行評估。

材料和方法

該分析包括有CP診斷記錄的患者（30天至18歲）。該研究由間隔期分開的四個治療期（T1、T2、T3、T4）組成。人類胚胎干細胞治療的功效是根據擴展和修訂的粗大運動功能分類評分進行評估的。

結果

簡要結果：包括91名患者，所有腦癱患者都在T1期間接受了胚胎干細胞治療，66名患者返回T2，38名患者返回T3，15名患者返回T4。

總體而言，30.2%的患者在研究期間達到GMFCS-E&R評分1，在每個治療階段結束時有不同數量的患者達到GMFCS評分1（T1：6[6.6%]；T2：7[10.6%]；T3：11[28.9%]；和T4：5[33.3%]）。2歲 (n=10)、2-4歲 (n=10)、4-6歲 (n=9) 和6-12歲 (n=8) 年齡組的所有患者，除了12-18歲年齡組的患者在T1結束時從 GMFCS-E&R評分5轉變為較低評分。大多數患者在T2結束時從較高評分轉變為GMFCS-E&R評分2（n = 34）。11名患者在T3結束時達到GMFCS-E&R評分1。沒有觀察到嚴重的不良事件。

結論

在臨床研究中使用人類胚胎干細胞治療腦癱患者是有效且安全的。人類胚胎干細胞治療已證明GMFCS-E&R量表有顯著改善。

詳細結果

研究患者

該研究共包括91名患者，所有患者均開始強化給藥。研究中包括的大多數患者是年齡在18歲以下的男性 (71.4%)。所有91名患者都包括在T1中。在91名患者中，66名患者返回T2，38名患者返回T3，15名患者返回T4。每個治療階段的患者數量如圖1所示。T1總治療天數為60天，T2為30天，T3為33天，T4為29天。

療效評價

通過在每個治療階段結束時評估GMFCS-E&R評分來評估胚胎干細胞治療腦癱的功效。在研究開始時接受胚胎干細胞治療的每位腦癱患者都顯示，在基線和T4結束之間，GMFCS-E&R評分發生了更好的變化。每個治療期結束時GMFCS-E&R評分的改善見表1個。

總體而言，在T1期接受胚胎干細胞治療的91名患者中，有6名患者處于GMFCS-E&R在T1結束時得分為1。42名患者在T1開始時的GMFCS-E&R評分為5；其中41名患者在T1結束時轉為較低評分。

• 到T1結束時，37名過渡到GMFCS-E&R評分3到GMFCS-E&R評分2。 2歲（10名患者）、2-4歲（10名患者）、4-6歲（9 名患者）和6-12 歲（8名患者）年齡組中的所有患者患者）在T1結束時從GMFCS-E&R 評分5轉變為較低評分。

總體而言，66名患者在T2期間接受了胚胎干細胞治療，其中7名處于GMFCS-到T2結束時，E&R得分為1。在30名患有GMFCS的患者中T2開始時E&R評分為3，12名患者在T2結束時轉變為較低的GMFCS-E&R評分。到T2結束時，大多數患者轉變為GMFCS-E&R評分2（34 名患者）（表1)。

在T3期接受胚胎干細胞治療的38名患者中，11名處于GMFCS-T3結束時E&R得分為1。大多數在GMFCS-E&R量表上得分為4的患者T3的開始；過渡到較低的分數（表1)。

在最后一個治療階段T4，15名患者接受了胚胎干細胞治療，其中5名處于GMFCS-E&T4結束時R得分為1。在2歲以下年齡組中GMFCS-E&R得分為2的4名患者中有一名在T4結束時轉變為較低的GMFCS-E&R得分。6名患者中的三名在T4（表1)。

評估分數的變化以評估胚胎干細胞治療的效果。≤2歲和12-18歲年齡組的所有患者在T1結束時均顯示得分至少提高了一個分數。來自2-4歲 (92.9%)、4-6歲 (90.5%) 和6-12歲 (92.3%) 年齡組的較高比例的患者在T1結束時表現出評分改善（表2)。此外，到T4結束時，100%的女性患者 (26/26) 和92.3%的男性患者 (60/65) 的GMFCS-E&R評分至少提高了一個分數。

除了GMFCS-E&R分數外，我們還使用其他參數分析了患者的認知技能。所有患者的認知技能在T4結束時使用11個參數（解決問題、遵循命令、微笑、識別/意識、眼神接觸、攻擊性、言語、進食、如廁訓練、日常生活技能和防御機制）進行評估。進行此評估是為了評估患者認知和功能恢復的改善情況。

總體而言，69%的患者表現出認知技能的改善（圖2)。與其他參數相比，使用內部開發的評分系統記錄的參數改進，如微笑 (81.7%)、識別/意識 (80.3%)、攻擊性 (78.9%) 和服從命令 (74.5%) 更高。

我們能夠在治療前后對所有患者進行SPECT掃描。患者的SPECT掃描顯示在接受hESC治療后灌注得到改善。我們一位患者的SPECT掃描報告如圖3A和B。

安全評價

研究期間沒有報告嚴重的AE。

討論

腦癱是一種影響兒童的神經系統疾病，會導致心理健康和運動能力受損。據我們所知，這是第一項評估胚胎干細胞治療腦癱患者療效和安全性的研究。由于在無異源環境中很難收獲hESC細胞，胚胎干細胞的使用過去在臨床上并不可行。然而; 我們使用獲得專利的內部方法（專利號WO2007/141657A PCT/1B 2007，2007年12月13日發布）方法分離胚胎干細胞，以探索其治療腦癱的潛力。

所有患者都是在沒有從物理治療和其他傳統療法中受益后來到我們的機構的。在我們的機構，患者接受了 胚胎干細胞治療和物理治療。目前胚胎干細胞研究的結果是有希望的，并且在相當多的評估患者中顯示出改善。

然而，與CP患者使用胚胎干細胞療法相關的研究很少。過去的研究已經評估了在腦癱患者中使用臍帶干細胞的療效。

• 一名患有CP的2.5歲男孩接受臍帶干細胞移植，結果顯示在治療第4周時運動功能顯著改善，腦電圖正常，并且在治療第7周時視力喪失部分恢復。
• 另一項檢查干細胞對6歲腦癱患者療效的研究顯示，治療6個月內運動功能顯著改善，認知、言語和感覺也有所改善。
• Chen等人證明，神經干細胞移植治療腦癱3個月 ( p -0.011) 和6個月 ( p -0.001)后，CP患者的粗大運動功能測量評分和語言商數有所改善。

GMFCS-E&R分數包括18歲以下的年齡段。根據此修訂后的量表，我們納入了年齡不超過18歲的患者，以通過GMFCS-E和R評分評估胚胎干細胞治療的療效。

結果表明，胚胎干細胞療法對腦癱患者是有益的。總體而言，到338天的T4結束時，30.2%的患者在GMFCS-E&R量表上得分達到1分。在胚胎干細胞治療T4結束時，共有86名患者 (94.5%) 的GMFCS-E&R評分有所改善。GMFCS-E&R量表不考慮認知改善作為參數；然而，認知是腦癱患者的一個重要問題。在本研究中，我們評估了接受胚胎干細胞治療的患者認知技能的改善情況。總體而言，參與研究的 69% 患者的認知能力也顯示出顯著改善。其中，微笑 (81.7%) 和識別/意識 (80.3%) 等參數的改善最大。

結論

使用人類胚胎干細胞治療腦癱患者是有效且安全的。人類胚胎干細胞治療已證明GMFCS-E&R量表有顯著改善，并且大多數患者在完成所有四個治療階段后轉變為更好的分數。經過人類胚胎干細胞治療腦癱患者的認知技能有所改善。

參考資料：Shroff, G., Gupta, A. & Barthakur, J.K. Therapeutic potential of human embryonic stem cell transplantation in patients with cerebral palsy. J Transl Med 12, 318 (2014). https://doi.org/10.1186/s12967-014-0318-7

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