最新研究表明，抗CD19嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法已成為難治性自身免疫性疾病（AID）的重要治療選擇，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥中觀察到部分患者實(shí)現(xiàn)長期無藥物緩解，而在多發(fā)性硬化（MS）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）領(lǐng)域亦有多項(xiàng)鼓舞性個(gè)案報(bào)道。

一名RA/MS患者經(jīng)過CAR-T治療失敗后，經(jīng)過自體干細(xì)胞移植后，主觀健康狀態(tài)顯著改善！

近期，國際著名期刊雜志“Annals of the Rheumatic Diseases”報(bào)道了一項(xiàng)“Relapse after anti-CD19 CAR T-cell therapy in a patient with severe rheumatoid arthritis and multiple sclerosis effectively treated by autologous stem cell transplantation”（一名嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥患者接受抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)，經(jīng)過自體干細(xì)胞移植后安全有效）的研究報(bào)道[1]。

自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）用于重癥AID治療已逾20年，逐步發(fā)展為系統(tǒng)性硬化癥及MS的標(biāo)準(zhǔn)療法之一，但在RA中因傳統(tǒng)治療手段的顯著進(jìn)步及HSCT療效證據(jù)不足，目前已不再常規(guī)應(yīng)用。本病例首次詳述同一患者分別針對RA和MS序貫接受CAR-T細(xì)胞療法與HSCT的聯(lián)合治療策略。

病例簡述：該32歲女性患者（接受造血干細(xì)胞移植時(shí)年齡）20歲確診復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（MS），因高疾病活動(dòng)性先后接受β-1a干擾素與芬戈莫德治療。

2016年春季使用阿侖單抗（連續(xù)5日每日12mg）實(shí)現(xiàn)MS無病緩解，但2017年3月出現(xiàn)對稱性侵蝕性多關(guān)節(jié)炎，確診為血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），病程呈高度侵襲性且對多種治療耐藥（圖1A）。后續(xù)接受甲氨蝶呤、利妥昔單抗、阿巴西普、阿那白滯素、多種JAK抑制劑、托珠單抗、TNF抑制劑、環(huán)磷酰胺（6周期，750mg/m2）及司庫奇尤單抗治療均未獲得持續(xù)緩解。

因缺乏有效治療選擇，2023年5月啟動(dòng)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)研發(fā)的CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療。患者RA長期依賴大劑量糖皮質(zhì)激素（GC），無需額外MS特異性治療。

圖1：通過DAS28和依次給予的伴隨藥物測量的CAR-T細(xì)胞療法和HSCT在RA疾病活動(dòng)性方面的結(jié)果 (A)；CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增 (B)、B 細(xì)胞耗竭 (C)、繼續(xù)服用潑尼松劑量 (D)、CRP水平 (E)、T細(xì)胞亞群 (F) 和免疫球蛋白水平 (G)。黑線標(biāo)記HSCT的時(shí)間點(diǎn)（CAR-T細(xì)胞治療后第332天）。

CAR-T治療過程：自體T細(xì)胞經(jīng)白細(xì)胞分離術(shù)獲取，使用含CD3-zeta共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代CD19靶向CAR慢病毒載體（美天旎生物）進(jìn)行新鮮轉(zhuǎn)導(dǎo)。預(yù)處理期間將GC減量并轉(zhuǎn)換為30mg氫化可的松。

2023年5月16日（第0天）在氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺（CYC）預(yù)處理后輸注CAR-T細(xì)胞（1.1×10?/kg）。CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增及B細(xì)胞耗竭符合預(yù)期（圖1B,C），未出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANs）或MS活動(dòng)，僅第1-2天發(fā)生II級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（經(jīng)托珠單抗控制）。

患者第11天出院，逐步減停氫化可的松至第150天（圖1D）。治療后早期C反應(yīng)蛋白（CRP）與疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS28）改善，第28天達(dá)臨床緩解，但8個(gè)月后滑膜炎嚴(yán)重復(fù)發(fā)（圖1A,E），此時(shí)B細(xì)胞數(shù)量已恢復(fù)正常數(shù)周（>200CD19+B細(xì)胞/μL）（圖1C）。

HSCT挽救治療：2024年4月行造血干細(xì)胞移植（HSCT），采用CYC+來格司亭動(dòng)員，預(yù)處理方案為CYC（4×50mg/kg）聯(lián)合兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（Grafalon，總劑量23.5mg/kg），回輸CD34+篩選干細(xì)胞。移植前后未予免疫抑制治療。術(shù)后DAS28與CRP持續(xù)下降，患者主觀健康狀態(tài)顯著改善。但出現(xiàn)帶狀皰疹中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（已預(yù)防用藥情況下）。HSCT后B細(xì)胞群未減少，而T細(xì)胞群顯著下降（圖1C,F）。

總結(jié)

據(jù)我們所知，這是首例報(bào)道在CAR-T細(xì)胞療法未能獲得持續(xù)緩解的B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)型自身免疫性疾病（AID）患者中，通過連續(xù)造血干細(xì)胞移植（HSCT）實(shí)現(xiàn)治療成功的案例。

尤其值得注意的是，該患者在阿侖單抗治療后出現(xiàn)的血清陰性多關(guān)節(jié)炎展現(xiàn)出非典型特征：盡管符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）分類標(biāo)準(zhǔn)，我們推測這種多重難治性癥狀可能是阿侖單抗誘導(dǎo)的繼發(fā)性自身免疫性關(guān)節(jié)炎。盡管已有研究證實(shí)阿侖單抗可誘發(fā)多種繼發(fā)性AID，但其引發(fā)關(guān)節(jié)炎的報(bào)道仍相對罕見。因此我們強(qiáng)調(diào)，抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法對經(jīng)典（血清陽性）RA仍具有重要治療價(jià)值。

在本案例中，造血干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)的深度免疫清除比單純B細(xì)胞深度耗竭顯示出更顯著的療效。對于混合型及血清陰性AID患者，干細(xì)胞移植仍是極具潛力的治療選擇，應(yīng)在必要時(shí)予以應(yīng)用。

參考資料：[1]https://ard.eular.org/article/S0003-4967(25)00886-6/abstract

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