無論其治療潛力如何，基于間充質干細胞的治療都存在許多局限性，包括主要使用自體成體干細胞、符合良好生產程序 (GMP) 的體外擴增以及產生的細胞數量有限。這妨礙了它們的大規模使用……

間充質干細胞有哪些局限性？

1、介紹

當組織吸收中度至高劑量的電離輻射時，傷口愈合過程可能會改變，導致纖維化，并最終導致受輻射體積壞死。因此，器官功能障礙的嚴重程度取決于受影響的體積和器官接收的吸收劑量。再生療法提供了一種實現最佳放射治療效果和患者生活質量的長期方法。干細胞療法引起了人們的興趣，因為它與傳統療法不同，它旨在通過專注于組織修復和再生來解決疾病的根本原因。

干細胞的治療應用始于60年前，首次成功移植來自骨髓和臍帶血的造血干細胞，用于治療再生障礙性貧血、白血病和血液遺傳疾病。利用骨髓和其他組織（主要是脂肪組織）少量產生的間充質干細胞（MSC）進行開發。臨床研究顯示間充質干細胞可有效治療各種疾病，包括類風濕關節炎復發性潰瘍、克羅恩病、移植物抗宿主病 (GvHD) 和濕疹。

無論其治療潛力如何，基于間充質干細胞的治療都存在許多局限性，包括主要使用自體成體干細胞、按照良好生產程序（GMP）進行體外擴增、產生的細胞數量有限（這就排除了在大規模事故情況下使用的可能性）、干細胞功能受損的風險、異位組織形成和成本問題。或者，源自人類誘導多能干細胞（hiPSC）的間充質干細胞將有可能解決其中一些問題。

特別是，與成體干細胞相比，hiPSC幾乎可以無限擴增，以產生高產量的iPS-MSC，并且其治療潛力不受供體年齡的影響。然而，iPS-MSC療法的推廣需要付出巨大努力來降低與使用致癌轉基因產生iPSC相關的腫瘤發生風險，以及有關iPSC產生效率和轉基因病毒整合的技術問題。大規模生產的標準化和制造成本的控制，將其保持在合理的范圍內。

盡管最初認為移植的間充質干細胞通過成功歸巢和植入受損組織以及隨后分化以取代死亡細胞來發揮其有益作用，但很快發現間充質干細胞的旁分泌活性是其有益結果的主要貢獻者。特別是，來自缺氧MSC的條件培養基被證明可以減少梗塞面積并改善心臟功能。后來在心肌梗死、腎損傷和骨骼肌修復的各種臨床前模型中證明這種旁分泌效應是由分泌的細胞外囊泡（EV）介導的。

此外，研究表明，EV的有益效果取決于其分子貨物的轉移，包括生長因子、蛋白質、脂質以及核酸，包括 mRNA和非編碼RNA。由于這種旁分泌效應，一些與干細胞移植相關的安全問題，例如異常增殖或分化，或血管閉塞，可以通過使用不含干細胞的干細胞衍生的EV輕松規避。因此，MSC衍生的EV構成了一種有前途的治療解決方案。

2、間充質干細胞治療的優勢和成就

通過臨床前研究和受輻射患者臨床管理的進展，更好地了解輻射損傷的病理生理機制，提供了許多治療選擇，例如手術技術（例如皮膚移植、皮瓣和整形外科的其他技術），或藥理產品，包括皮質類固醇、抗生物療法和抗炎藥。更復雜的措施，如基于病變嚴重程度、受照射組織體積和資源可用性的高壓氧治療和間充質干細胞治療，在過去幾十年中顯示了醫療支持的有趣前景。

間充質干細胞已成功從骨髓、脂肪和滑膜等多種組織中提取，并且已知可根據特定應用需求分化成多種細胞譜系。此外，由于其免疫學特性，間充質干細胞相對不受免疫監視，移植后不會導致移植物排斥。免疫調節和旁分泌途徑已被確定為MSC的主要作用機制，遷移到發炎部位分泌生物活性分子。盡管這種歸巢特性的確切機制尚不完全清楚，但間充質干細胞對損傷部位的趨向性使其成為靶向治療的理想載體。

然而，根據我們的經驗，它們的臨床應用嚴格以自體給藥方式進行，以避免任何移植物排斥的風險，作為一種安全操作。此外，全身或局部MSC給藥后的疼痛緩解效果顯著。

搜索術語“間充質基質/干細胞”顯示，NIH臨床試驗數據庫（截至2022年11月4日）注冊了超過1100項臨床試驗，其中一半試驗針對肌肉骨骼疾病、中樞神經系統疾病、神經系統損傷、呼吸道疾病和傷口愈合。這些試驗大多數 (75%) 處于1/2期，以評估安全性和有效性。

在法國，Percy醫院（法國克拉馬爾）在IRSN的支持下獲得了用于干細胞使用的先進治療藥物產品 (ATMP) 市場授權，用于治療放射性燒傷。15年來，已有12名患者接受了這種治療，并接受了嚴格的隨訪。此外，在IRSN的支持下，Saint Antoine醫院啟動了一項治療盆腔放射病的2期臨床試驗 (NCT02814864)。

3、間充質干細胞治療的弱點和長期存在的問題

盡管MSC的使用具有優勢和前景，但GMP級人類MSC的生產需要經過認可的干細胞實驗室和國家法規。進行大量細胞生產和細胞庫的可能性仍然具有挑戰性并且成本非常高。另一個需要考慮的方面是骨髓采集，這需要侵入性醫療程序來采集（髂嵴/胸骨抽吸），這可能會伴隨疼痛，并且不能免除并發癥和其他風險（感染），以及住院費用增加。

此外，培養和質量控制的持續時間為7至14天，這需要提前計劃治療，而MSC的給藥將延遲數周。事實上，MSC前體細胞占整個骨髓細胞群的比例不到0.01%，因此需要收獲大量原材料，并進行廣泛的離體培養，以獲得足夠的細胞數量用于人類臨床應用。如果MSC被冷凍，則細胞解凍后需要額外的培養步驟以獲得最佳的干細胞產品。在使用自體間充質干細胞的情況下，一個弱點在于干細胞產品的效率因供體而異。與其他組織來源的細胞相比，從骨髓獲得的間充質干細胞具有更長的倍增時間。

此外，與其他類型的干細胞相比，間充質干細胞衰老或其他合并癥因素（例如糖尿病或高血壓）對骨髓細胞的有效性有重要影響，影響其數量、最大壽命和分化潛力。因此，如果間充質干細胞表現出有趣的組織修復特性，組織重建是不可能的。為了解決注射后干細胞存活的問題，近幾十年來在生物工程策略上開展了一項重要研究，旨在將生物相容性材料與MSC相結合，特別是在骨和軟骨重建應用中。

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