干細(xì)胞移植作為中國(guó)人群肝硬化的輔助治療策略

肝硬化(liver cirrhosis, LC)是一種常見的慢性進(jìn)行性肝病，伴有彌漫性肝損傷，通常由長(zhǎng)期或反復(fù)酗酒、病毒性肝炎和其他病因引起。

肝硬化以肝再生減少和肝功能障礙為特征，可導(dǎo)致門靜脈高壓癥，并伴有腹水、肝性腦病、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。肝硬化的發(fā)病率和肝硬化引起的死亡率在過去幾十年顯著上升，且患者多在不可逆狀態(tài)下確診。雖然有效的肝硬化管理提高了生存率，但它在世界主要死因中仍然名列前茅。

肝移植是失代償性肝硬化患者唯一的治愈方法， 但面臨供體短缺、醫(yī)療費(fèi)用高、手術(shù)并發(fā)癥、免疫排斥和倫理約束等問題。肝移植失敗可引起廣泛、進(jìn)行性纖維化，抑制肝再生，導(dǎo)致不可逆性肝硬化。

研究人員一直在探索促進(jìn)肝臟再生的新方法，干細(xì)胞療法被認(rèn)為是一種有前途的治療策略。

干細(xì)胞移植的臨床前LC研究顯示出有益效果，最常用的細(xì)胞是間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、肝祖細(xì)胞 (HPC) 和造血干細(xì)胞 (HSC ) 通常從自體或同種異體骨髓中獲得。然而，骨髓抽吸的過程是侵入性的，并且骨髓干細(xì)胞 (BMSC) 的數(shù)量和質(zhì)量具有年齡依賴性，這限制了它們的臨床潛力。

作為BMSCs的替代來源，臍帶血干細(xì)胞（USCs）顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。USC由未成熟的免疫細(xì)胞和多能干細(xì)胞組成，例如MSC、內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 和HSC。它們可以通過趨化作用遷移至損傷部位，分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和肝細(xì)胞等多種細(xì)胞，并分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。與BMSCs相比，USCs更容易獲得，道德約束更少。

臨床試驗(yàn)報(bào)告稱，輸注臍帶血干細(xì)胞可以改善肝纖維化，改善肝功能，且無明顯副作用。與接受常規(guī)支持療法（RST）治療的肝硬化患者相比，接受RST和USCs聯(lián)合治療的LC患者表現(xiàn)出更顯著的治療效果。本研究通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)USCs聯(lián)合RST與單獨(dú)RST治療LC的療效和安全性，以期為今后的研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

目的：該研究的目的是評(píng)估臍帶血干細(xì)胞（USCs）移植聯(lián)合常規(guī)支持療法（RST）治療肝硬化（LC）的療效和安全性。

材料與方法：本研究涉及的臨床試驗(yàn)檢索自Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、萬(wàn)方和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)。提取和評(píng)估治療效果、生活質(zhì)量 (QoL)、不良事件和其他結(jié)果指標(biāo)。

結(jié)果：本研究共涉及10項(xiàng)試驗(yàn)，包括616名肝硬化患者。根據(jù)我們的分析，肝硬化患者的肝功能在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植和常規(guī)治療方法聯(lián)合治療后顯著改善，表現(xiàn)為總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平和凝血酶原時(shí)間降低以及血清白蛋白水平和凝血酶原活性升高。與單獨(dú)接受RST治療的患者相比，接受聯(lián)合治療的患者表現(xiàn)出更滿意的治療效果，改善的生活質(zhì)量反映在食欲改善和疲勞緩解, 禁欲液 、腹脹和水腫。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化患者期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。

療效評(píng)估

以下描述性指標(biāo)異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析分析OR率。

USCs對(duì)TBIL、ALB、ALT、AST和凝血功能的有效性

如圖3A所示，聯(lián)合治療后TBIL水平降低。

聯(lián)合治療后ALB水平升高，尤其是在第4、8、12和24周（圖3B）。

聯(lián)合治療后，第4周和第8周ALT水平顯著降低（圖3C）。

如圖3D所示，AST水平僅在聯(lián)合治療后第8周顯著降低。

根據(jù)PT和PTA評(píng)估血液凝固。聯(lián)合治療后，PT在第4、8、12和24周降低（圖3E）。

如圖3F所示，聯(lián)合治療后第8周，PTA有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義增加。

上述所有結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植和常規(guī)治療方法的組合對(duì)肝硬化患者的治療效果優(yōu)于單獨(dú)的常規(guī)治療方法。

生活質(zhì)量評(píng)估

接受聯(lián)合治療的患者QoL較單獨(dú)接受RST治療的患者有顯著改善，表現(xiàn)為USCs治療后食欲改善，腹水和腹脹減輕（圖4）。

不良事件評(píng)估

我們?cè)谶@項(xiàng)薈萃分析中評(píng)估了USCs治療的安全性。治療期間最常見的副作用是發(fā)燒，如果不進(jìn)行治療，通常會(huì)在24小時(shí)內(nèi)消退。USCs治療后未報(bào)告嚴(yán)重不良事件或死亡（表3）。然而，所有試驗(yàn)都沒有比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的副作用發(fā)生率。

結(jié)論

該研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞移植和常規(guī)治療方法聯(lián)合治療肝硬化患者的有效性和安全性。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法大大增強(qiáng)了常規(guī)治療方法后肝功能的改善，并改善了肝硬化患者的生活質(zhì)量。因此，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植和常規(guī)治療方法聯(lián)合治療是肝硬化患者一種很有前途的治療選擇。

參考資料：

Tao HM, Li YF, Wang TT, Zhou CH. 臍帶血干細(xì)胞移植作為中國(guó)人群肝硬化的輔助治療策略：有效性和安全性的薈萃分析。臨床風(fēng)險(xiǎn)管理。2018;14:417-440
https://doi.org/10.2147/TCRM.S157603

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