最近，干細胞治療因其在帕金森病中潛在的再生方法而獲得了廣泛關注。臨床前研究表明，間充質干細胞可促進神經(jīng)元存活、調節(jié)神經(jīng)炎癥和刺激PD模型中的內源性神經(jīng)發(fā)生。

近期，美國德克薩斯州糖城希望生物科學研究基金會在國際期刊雜志《CYTOTHERAPY》上發(fā)表了一篇“Safety and efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in elderly Parkinson’s disease patients: an intermediate-size expanded access program”(脂肪間充質干細胞療法對老年帕金森病患者的安全性和療效：一項中等規(guī)模的擴大準入計劃)的研究綜述^[1]。

研究發(fā)現(xiàn)，在老年PD患者中，自體脂肪間充質干細胞的給藥是安全且耐受性良好的。盡管未達到統(tǒng)計學顯著性，但在多個次要終點中均觀察到適度的臨床改善。這些發(fā)現(xiàn)強調了該療法對老年患者的安全性，并強調了評估臨床相關性以及統(tǒng)計指標對有意義的患者結果的重要性。有必要進行更大規(guī)模、隨機、安慰劑對照設計的進一步研究以驗證這些觀察結果。

介紹：帕金森病 (PD) 是全球第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病。帕金森病的癥狀包括震顫、僵硬、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)等，是由黑質中多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失引起的。目前的治療方法包括多巴胺激動劑、單胺氧化酶-B (MAO-B) 抑制劑和深部腦刺激，主要側重于癥狀管理，但無法解決潛在的神經(jīng)退行性過程。

近年來，間充質干細胞 (MSC) 療法已成為一種有前途的PD治療方法。已知間充質干細胞通過分泌營養(yǎng)因子、細胞因子和細胞外囊泡發(fā)揮強大的旁分泌作用，從而顯著促進組織修復、免疫調節(jié)、神經(jīng)保護和神經(jīng)再生。

脂肪來源的間充質干細胞 (adMSC) 具有非侵入性分離、低免疫原性和供應充足等優(yōu)勢，使其可用于臨床。脂肪間充質干細胞還具有分化成各種細胞類型的能力，包括神經(jīng)祖細胞，這可能有助于神經(jīng)元再生。此外，脂肪間充質干細胞已展示出遷移能力，稱為“歸巢”，可到達神經(jīng)退行性疾病部位，增強了其有助于神經(jīng)保護和促進神經(jīng)再生的潛力。

干細胞治療帕金森病的安全性和療效如何?這項涉及10人的研究告訴你答案

本研究的主要目的是評估對老年PD患者進行多次靜脈輸注脂肪間充質干細胞的安全性和耐受性。

次要目標是通過評估MDS-UPDRS評分的變化和其他患者報告的結果來評估治療效果，檢查研究結束時PD運動和非運動癥狀的改善情況。我們使用最小臨床重要差異 (MCID) 來精確評估治療反應性，定義干細胞治療帕金森病從患者或臨床醫(yī)生的角度來看被認為有益的最小變化。

方法：10名符合條件的參與者（年齡76-95歲）在18周內接受了六次靜脈輸注，每次輸注200MM自體HB-adMSC，研究結束 (EOS) 于第26周。通過不良事件 (AE) 和嚴重不良事件 (SAE) 評估安全性。

通過運動和非運動癥狀的改善來衡量療效，使用量表包括運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表 (MDS-UPDRS) 第I-IV部分、帕金森病問卷-39 (PDQ-39)、帕金森病疲勞量表 (PFS-16)、患者健康問卷-9 (PHQ-9) 和視覺模擬量表 (VAS)。分析采用配對t檢驗和最小臨床重要差異 (MCID) 閾值來評估患者報告的結果。

• 運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）：MDS-UPDRS是一種標準評分工具，用于衡量帕金森病在四個部分的進展情況：第一部分：日常生活中的非運動體驗；第二部分：日常生活中的運動體驗；第三部分：運動檢查；第四部分：運動并發(fā)癥。每種帕金森癥狀均采用李克特五點量表（0-4分）進行評估，分數(shù)越高，表示受損越嚴重。確定臨床意義所需的最小變化為：第一部分改-2.64分，第二部分改善-3.05分，第三部分改善-3.25分，第四部分改善-0.9分。
• 帕金森病問卷-39（PDQ-39）：PDQ-39評估PD患者的健康相關生活質量。它有39個自述項目，涵蓋八個領域：行動能力、日常生活活動、情緒健康、恥辱感、社會支持、認知、溝通和身體不適。PDQ-39總結指數(shù) (SI) 通過將每個領域的分數(shù)相加并除以8（維度分數(shù)總和/8）計算得出。分數(shù)越高，損害越大。PDQ-39SI改善的MCID閾值已確定為-4.72分。
• 患者健康問卷（PHQ-9）：PHQ-9是一種自我管理的九項診斷工具，用于評估抑郁癥的嚴重程度，已被廣泛用作PD患者的篩查工具。每個問題的評分范圍為0（完全沒有）到3（幾乎每天），總分范圍為0到27。分數(shù)越高，抑郁癥狀越嚴重。PHQ-9量表上的改善最小臨床重要差異閾值先前估計為-1.7。
• 帕金森疲勞量表（PFS-16）：PFS-16是另一種經(jīng)過驗證的工具，用于評估疲勞對PD患者日常活動的影響。它是一種基于李克特的計分量表，由16個自我報告問題組成，分為兩個子量表：一個側重于疲勞的身體表現(xiàn)，包含7個問題，另一個側重于疲勞對日常功能的影響，包含9個問題。參與者按1（非常不同意）到5（非常同意）的等級對答案進行評分。雖然PFS-16量表的心理測量評估提供了一致且可靠的結果，但尚未確定該量表的最小臨床重要差異估計值。
• 視覺模擬評分（VAS）：我們采用了VAS，這是一種經(jīng)過驗證的工具，可用于評估與PD相關的運動和非運動癥狀。使用VAS，我們的目標是量化PD運動癥狀，例如肌肉痙攣和震顫，以及評估非運動癥狀，包括焦慮、嗅覺、疼痛等。該量表的范圍從0到10厘米，0表示無癥狀，10表示可能出現(xiàn)的最嚴重癥狀。使用估計的MCID-1.9來評估VAS評分的臨床變化。

02脂肪間充質干細胞治療帕金森病的臨床結果

研究對象：對于這個中型擴展訪問計劃，篩選了N=10名年齡在76至95歲之間的受試者并將它們納入研究，沒有任何篩選失敗。該計劃的參與者的選擇遵循納入和排除標準，只有符合所有指定的納入標準并且不符合任何排除標準的個人才被視為有資格參與。

所有10名受試者均接受了治療藥物（自體200MMHB-adMSCs）并完成了所有研究程序到研究結束（EOS）（第26周），沒有任何人退出（圖1）。

共篩選出10名帕金森病患者并納入研究以接受治療（6次HB-adMSC輸注）。EOS，研究結束；Inf，輸注。

大多數(shù)研究參與者為男性，占人口的70%，平均（SD）年齡為79.4（3.95）歲。種族構成表明80%的受試者為白人，90%報告非西班牙裔或拉丁裔族裔。

脂肪間充質干細胞治療帕金森病的安全性報告

不良事件：在整個研究期間共報告了五起嚴重AE（SAE），均與研究產(chǎn)品無關。研究受試者對所有六次輸注的耐受性良好。整個治療期間未報告死亡病例。最常見的報告AE是流感、疲勞、頭痛、頭暈、便秘、肺炎、排尿困難、呼吸困難、心力衰竭、關節(jié)痛、凍結現(xiàn)象和步態(tài)障礙。

安全實驗室測試：在基線和研究結束時進行了標準實驗室檢查（血液學、生物化學和凝血檢查）。在研究結束時對這些實驗室指標的評估表明與基線相比沒有顯著差異。此外，對生命體征、體重和體格檢查的評估表明沒有臨床顯著變化。

脂肪間充質干細胞治療帕金森病的功效報告

為了評估HB-adMSC療法對從基線到EOS的運動癥狀變化的療效，評估包括MDS-UPDRS第II、III和IV部分以及運動癥狀（如肌肉痙攣）的VAS。對于非運動癥狀的評估，評估包括MDS-UPDRS第I部分、PDQ-39、PHQ-9、PFS-16和非運動癥狀（如疼痛）的VAS測量。總體而言，HB-adMSC療法在多個療效結果測量中表現(xiàn)出臨床療效，效果大小從小到接近中等（圖2）。

EOS：研究結束；MDS-UPDRS：運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表；PHQ-9：患者健康問卷-9；PDQ-39SI：帕金森病問卷-39匯總索引；PFS-16：帕金森疲勞量表-16；VAS：視覺模擬量表；

運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）評分

與基線相比，MDS-UPDRS第II部分在EOS時未顯示任何統(tǒng)計學上顯著或臨床相關的變化（p>0.05；ES=0.08）。同樣，MDS-UPDRS IV評分也未顯示改善（圖2；表1）。

MDS-UPDRS：運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表

PHQ-9：患者健康問卷-9

PDQ-39 SI：帕金森病問卷-39

PFS-16：帕金森疲勞量表-16

對于MDS-UPRS第III部分，雖然未檢測到統(tǒng)計學意義，但在研究結束時觀察到臨床上顯著的改善，ES較小，為0.34。這些改善具有臨床意義，MCID超過了既定的閾值-3.25分（表1）。

具體而言，在研究結束時（第26周）觀察到顯著的-5.4分的MCID，70%的受試者的MDS-UPDRSIII評分得到改善（降低），超過了既定的MCID，表明具有臨床意義。此外，為了評估PD的非運動癥狀，對MDS-UPDRS第I部分評分進行了評估。在研究結束時觀察到MDS-UPDRS第I部分評分略有改善，但是，這些改善未達到既定的MCID（表1）。

PDQ-39SI評分

與基線相比，平均 (SD) PDQ-39SI評分在EOS（第26周）時從23.79（12.45）提高到18.35（13.33），表明臨床上顯著改善，近中等ES=0.42（表2；圖2）。此外，第26周PDQ-39SI評分的改善超過了既定的MCID-4.72分，達到-5.45，表明臨床上相關的改善，50%的患者在EOS時實現(xiàn)了≥MCID的改善。

PHQ-9評分

PHQ-9評分明顯改善，平均值 (SD) 從基線時的6.3 (5.12) 下降到EOS（第26周）時的4.6 (4.35)。雖然這些減少并未顯示統(tǒng)計上的改善，但它們與近中等效應大小相關（ES=0.36；圖2），表明具有臨床意義。此外，觀察到的MCID為-1.7分（表2），與參考的MCID相當，表示與基線相比，癥狀嚴重程度降低了約27%，40%的受試者獲得改善。

PFS-16評分

在研究結束時，PFS-16評分沒有統(tǒng)計學上顯著差異（p>0.05）。然而，臨床改善的跡象很明顯，但效果較小（圖2）。治療后，平均（SD）PFS-16評分從基線時的47.80（14.96）下降到EOS時的42.50（18.03），表明疲勞程度與基線相比降低了-5.3分（表2）。此外，70%的患者群體在EOS時的PFS-16評分與基線相比有所改善。

VAS評分

為了分別評估運動和非運動癥狀，對肌肉痙攣和疼痛的VAS進行了評估，與基線相比，在EOS時，這些癥狀未顯示任何統(tǒng)計學或臨床相關的變化（圖2）。此外，疼痛和肌肉痙攣的總VAS評分仍遠低于既定的MCID-1.9分（表2）。

總體而言，幾項次要療效結果（MDS-UPDRSIII、PDQ-39SI和PHQ-9）顯示，與基線相比，在研究結束（第 26周）具有臨床顯著療效（圖3）。

PDQ-39 SI、MDS-UPDRSIII和PHQ-9評分與基線相比有所改善。

03臨床結果討論

這項研究是為數(shù)不多的利用多次輸注脂肪來源的間充質干細胞療法治療老年帕金森病的研究之一。

該臨床研究表明老年帕金森病患者對自體脂肪間充質干細胞治療的耐受性良好，凸顯了其安全性。雖然任何療效終點均未達到統(tǒng)計學意義，但在一些次要療效終點中觀察到了最小的臨床益處。與基線相比，在研究結束隨訪26周后中看到了臨床顯著的改善，這體現(xiàn)在PDQ-39SI、PHQ-9、PFS-16以及MDS-UPDRS第III部分的變化中。這些指標的最小臨床差異值都超過了參考最小臨床差異值，并與臨床相關的效應大小相關。

自體脂肪間充質干細胞療法表現(xiàn)出良好的安全性，沒有治療相關的不良或嚴重不良事件。此外，觀察到的效果大小表明自體脂肪間充質干細胞療法具有適度的臨床益處，PDQ-39SI、PFS-16、PHQ-9、MDS-UPDRSIII評分的改善證明了這一點，變化超過了各自的MCID估計值。這些發(fā)現(xiàn)表明，自體脂肪間充質干細胞療法有望成為帕金森病患者的潛在治療選擇，既安全又具有潛在的療效優(yōu)勢。

04結論

在隨訪26周的時間內，多次輸注自體脂肪間充質干細胞療法對老年患者來說是安全的，并且耐受性良好，且大多為輕度AE。研究期間報告的SAE很少與研究藥物無關。盡管沒有統(tǒng)計學意義，但使用多次輸注自體自體脂肪間充質干細胞療法治療老年PD患者具有潛在的臨床療效。

盡管如此，自體脂肪間充質干細胞療法療法在幾個次要結果測量中觀察到的安全性和臨床療效值得進一步研究。這些發(fā)現(xiàn)為開展更大規(guī)模、長期、安慰劑對照研究以全面評估自體脂肪間充質干細胞療法療法對PD患者的安全性和有效性提供了理論依據(jù)。

參考資料：[1]:Safety and efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in elderly Parkinson’s disease patients: an intermediate-size expanded access program.DOI：10.1016/j.jcyt.2024.09.004

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