人間充質干細胞藥物的開發及臨床應用

近年來，間充質干細胞（MSCs）因其多重優勢和顯著的治療效果而被廣泛應用于多種臨床疾病的治療。盡管研究時間長、審批程序復雜，間充質干細胞療法在包括中國在內的全球范圍內逐漸取得進展并受到歡迎。本文綜述了間充質干細胞治療注冊階段的研究現狀和治療效果，總結了間充質干細胞，特別是牙源性間充質干細胞在口腔疾病治療中的研究進展和挑戰。

由于其多能性，間充質干細胞已被研究用于治療應用。MSC表達CD90、CD73、CD105等表面標志物，不表達CD45、CD34 、CD11b等造血細胞譜系標志物，具有直接分化為再生組織或有助于組織修復的潛力。間充質干細胞具有特殊的特性，從治療的角度來看它們非常有用。它們的主要作用方式是產生生物活性分子，刺激組織修復和血管生成、防止細胞凋亡、減少炎癥和免疫反應、減少纖維化并支持局部干細胞。間充質干細胞可用于基于細胞的免疫療法，并作為基因和藥物輸送的載體。

MSC通過表達多種趨化因子受體（包括CXC趨化因子受體 (CXCR)3、CXCR4和CC趨化因子受體 (CCR)5）被募集至炎癥部位。它們通過與淋巴細胞的細胞間接觸并產生抗炎介質來發揮抗炎作用。間充質干細胞還可以直接分化為效應細胞，產生結締組織、軟骨和骨。

最后，在基于細胞的系統中，間充質干細胞相對于分化細胞具有多種優勢，包括體外增殖的能力，而無需擔心去分化和無法誘導免疫排斥，使得同種異體間充質干細胞的使用成為可能。此外，MSC不具有與多能干細胞(PSC) 相同程度的安全問題，包括誘導PSC。隨著對MSC的生物學特性和功能的逐漸了解，它們有望在臨床應用中發揮作用。此外，開發針對人類間充質干細胞的藥物是將間充質干細胞用于臨床目的的最佳方法之一。

間充質干細胞治療的現狀

MSC的臨床應用包括調節宿主免疫微環境和促進組織修復。目前，全球已有1254項臨床試驗使用MSC療法（ClinicalTrials.gov，于2024年1月2日訪問）。

這些研究大多數是II期（20.6%）或I期（59.02%）研究，重點關注創傷學、神經病學、心臟病學和免疫調節，包括類風濕性關節炎和節段性回腸炎。這些臨床試驗為應對全球公共衛生挑戰提供了潛在的好處。在近兩年增加的200多項研究中，大多數間充質干細胞療法已應用于呼吸系統疾病、肺部感染和病毒性疾病，這些疾病可能受到2019冠狀病毒病（COVID-19）的影響。

在組織愈合過程中，移植的間充質干細胞可以通過表達多種受體和細胞粘附因子，包括血管粘附分子-1（VCAM-1）和細胞間粘附分子-1（ICAM-1），促進宿主干細胞的遷移和歸巢。通過“內源性再生”策略調動自體細胞的功能，增強再生效果。此外，間充質干細胞還提供了一種停止破壞性過程的方法，從而實現再生。一個例子是卵巢早衰。卵巢早衰是由40歲以下女性卵巢功能衰退引起的，其特征是月經稀發或閉經，從而降低雌二醇水平。使用間充質干細胞的研究已在動物和人體試驗中證明了卵巢損傷的修復和功能的恢復。這些改善被認為是由于刺激卵巢血管生成并減少纖維化、細胞凋亡和炎癥的旁分泌因子的釋放所致。

間充質干細胞療法的一個顯著優勢是其減少炎癥的能力。例如，在小鼠和大型動物模型以及一些人體研究中，間充質干細胞可以有效治療一種稱為特應性皮炎的經典皮膚炎癥。犬類和人類研究表明，間充質干細胞治療可降低IgE水平、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞計數、外周血單核細胞(PBMC)、表皮厚度并改善臨床體征。這被認為是通過外泌體中釋放的抗炎介質的產生而發生的，并表明外泌體有可能代替基于細胞的療法來治療炎癥病變。

間充質干細胞在抑制局部炎癥方面表現出良好的調節作用，已被證明可以有效抑制細胞毒性T細胞的增殖和活化，保護組織免受過度炎癥的影響。此外，由于前列腺素E2（PGE2）等抑制性炎癥因子的旁分泌釋放，MSCs還在B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞的過度免疫反應中發揮抑制作用。

• 此外，間充質干細胞可以通過減少炎癥和提供生長因子來源來促進傷口愈合。這對于糖尿病傷口愈合尤為重要，因為炎癥升高和生長因子水平降低限制了修復過程。用間充質干細胞治療的傷口顯示出新血管形成、血管生成、上皮再形成得到改善，并且傷口閉合更加快速和牢固。減少炎癥和增強生長因子產生的能力是MSC療法的一個重要優勢。

由于局部免疫微環境的紊亂導致宿主干細胞功能障礙，長期以來，植入的間充質干細胞一直被認為是種子細胞。近年來，干細胞的免疫調節特性和旁分泌過程逐漸被人們認識。間充質干細胞最有前途的治療用途之一是它們抑制自身免疫性疾病的能力。目前大約三分之一的使用MSC的臨床試驗涉及免疫失調的治療。動物和人類研究表明，間充質干細胞具有治療多種自身免疫性疾病的潛力，包括類風濕性關節炎、1型糖尿病、多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡和炎癥性腸病。MSC可以在多個層面上調節免疫反應，包括減少樹突狀細胞成熟和抑制樹突狀細胞 (DC) 刺激淋巴細胞增殖的能力。

• MSC還促進炎癥性M1巨噬細胞表型向愈合性抗炎性M2表型的轉化。MSC還能抑制NK細胞活性，抑制B細胞活化，促進B細胞向調節性B細胞轉化。最重要的是，MSC減少了破壞性Th1和Th17細胞的形成，并增加了Tregs的形成。間充質干細胞通過直接接觸與淋巴細胞相互作用，以減少自身免疫。此外，間充質干細胞（MSCs-EV）來源的細胞外囊泡也參與免疫調節，通過釋放白介素-10（IL-10）等炎癥因子來調節局部免疫細胞（T細胞、B細胞和DC）的活性。和轉化生長因子β (TGF-β)。因此，間充質干細胞對于拯救局部慢性炎癥微環境具有深遠的意義。

間充質干細胞藥物的現狀

迄今為止，已有14種新的間充質干細胞藥物在全球范圍內獲批上市。2017年以來，《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》的頒布，明確了間充質干細胞治療作為我國藥物申請的標準。同時，“默示許可60天臨床試驗”的新藥審批制度也為MSC新藥的研發提供了機遇。MSC藥物的開發進展迅速。

截至目前，我國已有21個間充質干細胞新藥獲得臨床批件，并已受理49個間充質干細胞新藥臨床試驗申請（ www.cde.org.cn，2024年1月2日訪問）如表1。

序號	受理號	藥品名稱	申請人名稱	適應癥	注冊分類
1	CXSL2300670	人臍帶間充質干細胞注射液	杭州易文賽生物技術有限公司	中重度特應性皮炎	1
2	CXSL2300664	人臍帶間充質干細胞注射液	貴州中觀生物技術有限公司	早期（ARCO I期或II期）非創傷性股骨頭壞死。	1
3	CXSL2300630	人脂肪間充質干細胞注射液	北京璦格干細胞科技有限公司	用于治療局灶性硬皮病頭面部及四肢皮膚硬化	1
4	CXSL2300501	ELPIS人臍帶間充質干細胞注射液	江西華夏源生物科技有限公司;華夏源（上海）生物科技有限公司	中、重度活動性炎癥性腸病	1
5	CXSL2300446	人臍帶間充質干細胞注射液	廣州漢密頓生物科技有限公司;武漢漢密頓生物科技股份有限公司	膝關節骨性關節炎	1
6	CXSL2300424	IHS002人臍帶間充質干細胞	無錫華泰創新藥技術研究院有限公司	修復燒傷、糖尿病足潰瘍和壓瘡創面	治療用生物制品:1類
7	CXSL2300379	血液凈化用間充質干細胞	廣東乾暉生物科技有限公司	慢加急性肝衰竭（早、中期）	1
8	CXSL2300221	人臍帶間充質干細胞注射液	杭州易文賽生物技術有限公司	中、重度急性呼吸窘迫綜合征	1
9	CXSL2300220	人臍帶間充質干細胞注射液	上海萊馥醫療科技有限公司;上海萊馥醫療科技有限公司	間質性肺病	1
10	CXSL2300204	人脂肪間充質干細胞注射液	北京璦格干細胞科技有限公司	系統性硬化癥手部皮膚纖維化導致的手功能障礙（攣縮）	1
11	CXSL2300202	人骨髓間充質干細胞注射液	九芝堂美科（北京）細胞技術有限公司	用于治療自身免疫性肺泡蛋白沉積癥	1
12	CXSL2300152	人臍帶間充質干細胞注射液	蘇州拓華生物科技有限公司	中/重度急性呼吸窘迫綜合征	1
13	CXSL2300129	人臍帶間充質干細胞注射液	北京貝來生物科技有限公司;北京貝來藥業有限公司	阿爾茨海默病	1
14	CXSL2300030	ELPIS人臍帶間充質干細胞注射液	華夏源（上海）生物科技有限公司	中、重度宮腔粘連	1
15	CXSL2200624	人臍帶間充質干細胞注射液	深圳市茵冠生物科技有限公司	急性缺血性腦卒中	1
16	CXSL2200587	華通氏膠間充質干細胞注射液	深圳博雅感知藥業有限公司	膝骨關節炎	1
17	CXSL2200581	ELPIS人臍帶間充質干細胞注射液	華夏源（上海）生物科技有限公司	慢加急性（亞急性）肝衰竭	1
18	CXSL2200553	注射用間充質干細胞（臍帶）	天津昂賽細胞基因工程有限公司	外傷性脊髓損傷	1
19	CXSL2200505	CG-BM1異體人骨髓間充質干細胞注射液	廣州賽雋生物科技有限公司	慢加急性肝衰竭（ACLF）	1
20	CXSL2200457	人臍帶間充質干細胞注射液	浙江泉生生物科技有限公司	注射給藥用于失代償期乙肝病毒肝硬化	1
21	CXSL2200430	人臍帶間充質干細胞膜片	京東方再生醫學科技有限公司	本品擬用于行冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療預期效果不佳的低射血分數冠心病。	1
22	CXSL2200370	人臍帶間充質干細胞注射液	北京貝來生物科技有限公司	特發性肺纖維化。	1
23	CXSL2200301	人臍帶間充質干細胞注射液	上海泉生生物科技有限公司	注射給藥用于Ⅱ度燒傷	1
24	CXSL2200299	人臍帶間充質干細胞注射液	上海泉生生物科技有限公司	注射給藥用于強直性脊柱炎	1
25	CXSL2200162	人源脂肪間充質干細胞注射液	博品骨德生物醫藥科技（上海）有限公司;博品（上海）生物醫藥科技有限公司	膝關節炎。	1
26	CXSL2200145	人臍帶間充質干細胞注射液	貴州中觀生物技術有限公司	膝骨關節炎	1
27	CXSL2200142	ELPIS人臍帶間充質干細胞注射液	華夏源（上海）生物科技有限公司	重度狼瘡性腎炎	1
28	CXSL2200114	人臍帶間充質干細胞注射液	上海泉生生物科技有限公司	注射給藥用于輕至中度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的治療。	1
29	CXSL2200097	人臍帶間充質干細胞注射液	上海愛薩爾生物科技有限公司	結締組織病相關間質性肺病	治療用生物制品:1類
30	CXSL2200098	人臍帶間充質干細胞注射液	上海愛薩爾生物科技有限公司	缺血性腦卒中	1
31	CXSL2101334	CG-BM1異體人骨髓間充質干細胞注射液	廣州賽雋生物科技有限公司	感染引起的中重度成人急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）	1
32	CXSL2101297	異體人源脂肪間充質干細胞注射液	江蘇得康生物科技有限公司	治療非活動性/輕度活動性腔內克羅恩病的成年患者的復雜肛周瘺。	1
33	CXSL2101296	人臍帶間充質干細胞注射液	上海萊馥醫療科技有限公司;上海萊馥醫療科技有限公司	特發性肺纖維化	1
34	CXSL2101224	ELPIS人臍帶間充質干細胞注射液	華夏源細胞工程集團股份有限公司	中、重度慢性斑塊型銀屑病	1
35	CXSL2101179	人臍帶間充質干細胞注射液	廣州賽萊拉干細胞科技股份有限公司	膝骨關節炎（Kellgren-Lawrence分級為II或III級）	1
36	CXSB2101025	人臍帶間充質干細胞注射液	鉑生卓越生物科技（北京）有限公司	用于治療激素治療失敗的急性移植物抗宿主病	治療用生物制品：1
37	CXSL2101001	宮血間充質干細胞注射液	浙江生創精準醫療科技有限公司	特發性肺纖維化	生物制品1類
38	CXSL2100056	注射用間充質干細胞（臍帶）	天津昂賽細胞基因工程有限公司	急性呼吸窘迫綜合征	生物制品1類
39	CXSL2000335	注射用間充質干細胞（臍帶）	天津昂賽細胞基因工程有限公司	慢加急性（亞急性）肝衰竭	1類
40	CXSB2000045	人臍帶間充質干細胞注射液	鉑生卓越生物科技（北京）有限公司	用于治療激素治療失敗的急性移植物抗宿主病	原1
41	CXSL1700137	人牙髓間充質干細胞注射液	北京三有利和澤生物科技有限公司;首都醫科大學	慢性牙周炎，如慢性牙周炎所致的牙周組織缺損	3
42	CXSB1900004	人原始間充質干細胞	天津麥迪森再生醫學有限公司	造血干細胞移植后發生的急性和慢性移植物抗宿主病的治療和預防。	臨床試驗補充申請
43	CXSL1700188	人臍帶間充質干細胞注射液	青島奧克生物開發有限公司	主要用于炎癥性腸病，即急、慢性潰瘍性結腸炎，并可預防潰瘍性結腸炎的復發。	3
44	CXSL1800101	注射用間充質干細胞（臍帶）	天津昂賽細胞基因工程有限公司	難治性急性移植物抗宿主病（Graft versus Host Disease， GvHD）	1
45	CXSL2000005	人臍帶間充質干細胞注射液	北京貝來生物科技有限公司	類風濕關節炎	1
46	JXSL1900126	缺血耐受人同種異體骨髓間充質干細胞	Stemedica Cell Technologies, Inc.;九芝堂美科（北京）細胞技術有限公司	缺血性腦卒中	1
47	CXSL1900124	人臍帶間充質干細胞注射液	鉑生卓越生物科技（北京）有限公司	用于治療激素耐藥的急性移植物抗宿主病	1
48	CXSL1900016	人臍帶間充質干細胞注射液	上海愛薩爾生物科技有限公司	膝骨關節炎	1
49	CXSL1800117	人胎盤間充質干細胞凝膠	北京漢氏聯合生物技術股份有限公司	糖尿病足潰瘍	1

2023年度干細胞新藥年度報：26款新藥獲國家藥品中心受理，超越往年！

在口腔疾病的一個例子中，對于牙周炎組織損失和牙髓感染還沒有有效的治療方法。間充質干細胞已被研究用于牙周炎、牙髓感染和創傷后損失的治療應用。目前的臨床治療重點是感染控制和骨替代材料的修復。間充質干細胞治療牙周和牙髓組織變性也是這些研究領域的熱門話題。口腔頜面部區域已發現多種間充質干細胞來源，具有高增殖和成骨分化能力，但脂肪形成能力低。經過多項研究的探索和證實，牙源干細胞已被證明是治療口腔疾病的合適候選者。

目前，已有35項針對DPSC的臨床研究（ClinicalTrials.gov，訪問日期：01/02/2024），主要研究的疾病包括牙髓再生（9項研究）、牙周疾病（4項研究）和其他（22項研究） 。

迄今為止，中國已注冊了7項使用DPSC的臨床研究，所有這些研究仍在進行中（ClinicalTrials.gov，于2024年01月02日訪問）。其中兩種用于治療牙周炎，一種用于治療牙髓壞死，另一種用于探索全身性疾病，包括糖尿病、骨關節炎和COVID-19。只有1個DPSC注射液（CXSL1700137）獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心默示許可進行臨床試驗（IND）。

• 事實上，DPSC注射藥物經過16年的研發已經實現，并且在小型豬牙周炎模型中使用同種異體DPSCs發現了顯著的治療效果。
• 基于間充質干細胞移植的顯著治療效果，研究了基因編輯方法、DPSC細胞片、局部DPSC注射以及脫細胞豬牙髓作為生物支架，以改善DPSC體內治療的過程和療效（圖1）。

間充質干細胞藥物的當前挑戰和前景

間充質干細胞治療仍面臨諸多挑戰。例如，獲取組織以獲得自體間充質干細胞可能會存在問題，并且如果從老年個體獲取，間充質干細胞的數量可能會受到影響，功能也會減弱。為了解決間充質干細胞治療體內功能障礙或再生效果不可預測的問題，需要闡明深層次的治療機制。此外，為了解決間充質干細胞治療的致病問題和倫理風險，未來迫切需要更新技術的新治療策略來輔助間充質干細胞治療。

利用基因編輯、結構修飾、靶向調控等技術可以優化間充質干細胞的治療效果。間充質干細胞有可能被修飾以用于特定的歸巢或特定治療劑的遞送。當靜脈注射時，間充質干細胞被困在小血管中，特別是在肺部，并表現出分布到肝臟的轉變。盡管存在這種形式的清除，但浸潤的MSC已被證明定位于炎癥和腫瘤部位。可以通過誘導靶向分子（例如CD44）的表達（促進歸巢到骨髓）或通過轉染其他靶標特異性蛋白來增強MSC歸巢到特定組織的能力。

無細胞方法可能具有優勢并代表了未來研究的潛在途徑。一種方法涉及使用外泌體。間充質干細胞外泌體比細胞更容易跨越生物屏障，栓塞風險較低，比細胞更容易作為載體，更容易處理和儲存，并且不會發展為惡性腫瘤。生物材料和肽與干細胞結合可以為干細胞治療提供比單獨細胞提供的更優化的環境。生物材料可用于用所需基因轉染MSC，以提高治療效果或增強MSC遞送后的細胞追蹤。

總之，間充質干細胞很容易分離，并且在離體環境中可以很好地擴增。它們具有多分化和免疫調節功能，這使得它們對于促進受損組織的再生以及治療自身免疫和炎癥性疾病具有重要價值。間充質干細胞還具有免疫特權和低發病率，允許其同種異體使用且副作用很少。此外，它們能夠定位炎癥部位，使其適合用于藥物輸送。

因此，間充質干細胞治療已成為一種臨床應用的新方法，需要進一步研究從循證醫學的角度確定間充質干細胞治療的有效性。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.03.050

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