出血性中風的再生醫(yī)學：干細胞治療的最新進展

出血性中風 (HS) 是一種致命疾病，1個月死亡率為40%，1年死亡率為54%。鑒于全球高血壓發(fā)病率不斷上升，熱射病通常由高血壓和隨后的血管損傷引起，對人們來說是一個巨大的風險。

高危人群包括老年患者、男性、腦淀粉樣蛋白血管造影患者和亞裔患者。生活方式調整，如戒煙、減少飲酒、減肥飲食和血壓管理可以降低熱射病風險，但可能需要比藥物方法更長的時間才能發(fā)揮作用。然而，藥物治療不適用于HS。鑒于眾多危險因素和高發(fā)病率，需要對HS治療進行大量研究工作。

通常，一線HS治療重點是控制出血和維持顱內壓。然而，HS后功能改善的治療方法仍有待確定。雖然更迅速實施的療法可以調節(jié)原發(fā)性腦損傷，但繼發(fā)性細胞死亡介質，如興奮性毒性、氧化應激、自由基積累、線粒體功能障礙、神經發(fā)生受損、血管生成、血管生成和炎癥，是治療設計中需要考慮的因素。一種對于HS治療可能具有革命性的治療途徑涉及利用干細胞 (SC) 的再生、抗炎和抗氧化特性。我們小組最近的工作回顧了胚胎、成人組織來源（即造血、骨髓來源、內皮祖細胞和非常小的胚胎樣SC）、神經、胚胎外、并誘導多能干細胞來調節(jié)HS后發(fā)生的大量神經炎癥反應。本次審查將擴展之前的工作，提供了2020年至2022年干細胞治療出血性中風的最新進展的最新進展（圖1）。

SC的治療進展令人興奮，這種持續(xù)的創(chuàng)新動力可能會帶來HS治療的突破性發(fā)現。最近的研究進一步闡明了SC治療HS的潛力（表1）。

HS的一個主要病理現象是紅細胞廢物（如血紅素和鐵）的積累。這些代謝物會誘導自由基的產生和鐵變態(tài)反應（依賴鐵的細胞死亡）。這些代謝物誘導自由基產生和鐵死亡（鐵依賴性細胞死亡）。鐵死亡通過活性氧產生、脂質過氧化放大氧化損傷、線粒體變化和炎癥途徑。然而，來自內皮祖細胞(EPC-EX) 的miR-137過表達外泌體可通過減少鐵死亡來減輕HS細胞系模型中的細胞凋亡和線粒體功能障礙。

神經干細胞 (NSC) 的一氧化碳預處理還可通過核因子紅細胞2相關因子 2 (Nrf2) 抗氧化信號通路和Nf-kB炎癥通路抑制來調節(jié)HS后的氧化損傷。同樣通過Nrf2，骨髓間充質干細胞 (BM-MSC) 通過在共培養(yǎng)的星形膠質細胞中上調Nrf2來減輕HS損傷。共培養(yǎng)細胞中Cx43表達增加，同時BM-MSC中波形蛋白上調。這些發(fā)現促進了未來對星形膠質細胞中Cx43/Nrf2通訊和星形膠質細胞間充質表型轉換的研究。這些表型轉換被認為是腦出血后BM-MSC發(fā)揮治療作用的潛在機制。

人臍帶沃頓氏膠源性間充質干細胞 (hUC-MSC) 也可能為腦出血 (ICH) 提供治療益處。在中度而非重度ICH大鼠模型中使用hUC-MSC治療可減少血腫量。然而，這些細胞并未在大鼠模型中表現出顯著的功能改善。該小組進一步闡明了hUC-MSC在ICH中的應用，研究了ICH誘導后1小時內SC遞送是否會具有更好的治療效果。不幸的是，急性治療并不能改善22天生存率、運動功能或血腫量。

有趣的是，這些細胞向脾臟和肺部的遷移比向大腦的遷移更多。雖然這可能是干細胞為減輕中風引起的外周炎癥所做的努力，但應開展進一步研究，引導干細胞直接向出血損傷部位遷移。有了適當的遷移模式，這些hUC-間充質干細胞可能釋放出更大的治療能力。最近利用干細胞改善動物模型中HS損傷的研究為臨床應用提供了希望。

表1：該表舉例說明了有關使用干細胞治療出血性中風的研究。（ND=未描述）。

在提高干細胞治療HS的活力方面也取得了進展。此外，這種細胞因子可提高神經元前體細胞的存活率，增加突觸生成，增加神經營養(yǎng)因子，最終促進神經再生。這些發(fā)現可能適用于HS的干細胞治療，鼓勵干細胞減輕中風損傷。

電針（EA）是一種利用電流刺激中風后恢復的療法，也有望改善間充質干細胞 （MSC）的功能。電針治療大鼠ICH，同時給予間充質干細胞，可增強間充質干細胞的神經元樣分化以及間充質干細胞BDNF和NGF的表達。與只使用一種療法的大鼠相比，使用EA和間充質干細胞治療HS的大鼠模型在功能、神經元存活、組織恢復和腦損傷方面也有改善。這些研究為未來使用這些SC強化技術進行臨床應用提供了大量證據。

雖然其中許多研究是在動物身上進行的，但最近也正在進行一些臨床試驗（表2）。在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中風”或“ICH”或“腦出血”和“干細胞”?，顯示過去兩年中只有五項研究，但沒有一項有可用的結果。

一組正在測量近期ICH患者施用MSC后的神經退行性變、功能和炎癥調節(jié)(NCT03371329)。另一組正在通過鼻內或靜脈注射BMSC來治療多種神經系統(tǒng)疾病，包括HS (NCT02795052)。一項研究基底節(jié)血腫治療是在立體定向抽吸后使用人臍帶間充質干細胞(NCT04074408)。

雖然不直接施用干細胞，但米拉貝隆正在腦出血患者中進行研究，因為它能夠通過β3激動作用刺激骨髓單核細胞增殖(NCT05369351)。同樣通過間接給藥，患有腦室內出血的早產兒正在接受母乳干細胞的治療（NCT04225286）。正如Kim等人所述，2020年之前已有強有力的臨床研究背景，這些研究已將干細胞用于治療HS。（2022）。然而，隨著干細胞技術的最新進展，需要采取更多新的舉措。

表2：該表舉例說明了2020年至2022年期間通過在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中風”或“ICH”或“腦出血”和“干細胞”找到的臨床試驗更新。（ND=未描述）。

國內干細胞治療出血性腦中風

干細胞治療腦出血后遺癥方面我國也取得了一定的進展。

2008年，海軍總醫(yī)院科研團隊通過腦立體定向移植干細胞治療了16名腦出血患者，手術后6個月臨床癥狀改善，有效率達81.25%(13例/16例)，本組16例術前FIM評分平均為90.21±2.32，術后1個月為92.76±1.89，術后6個月平均為96.37±3.83。各組比較差異有顯著性意義。治療1個月后，功能獨立性評分高于治療前(P<0.05)，而治療6個月后FIM評分高于1個月評分，差異有顯著性意義(P<0.01)。

2011年1月至2013年9月河南大學第一附屬醫(yī)院對100例老年腦出血患者進行分組，兩組各50例，治療組50例在腦出血后6個月在立體定向下行自體干細胞移植治療，顯示兩組FIM評分、神經功能缺損評分差異有統(tǒng)計學意義。

我們也希望在腦出血治療方面，能盡早出現干細胞的臨床申報。

結論

使用干細胞治療出血性中風具有令人難以置信的治療潛力，但是，在將這些治療方法確立為護理標準之前，仍需要進一步的臨床前研究和最終的臨床應用。最近的研究繼續(xù)強化了干細胞治療出血性中風的論據，這項工作建立在之前的綜述基礎上，支持需要更多地關注干細胞用于出血性中風的研究。

參考資料：Emerging regenerative medicine for hemorrhagic stroke: An update on stem cell therapies

Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/j.hest.2022.07.001

Published Print: 2023-03

Update policy: https://doi.org/10.1016/elsevier_cm_policy

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