概述：神經(jīng)退行性疾病是一類以神經(jīng)元變性或凋亡為特征的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前的治療無法阻止疾病的發(fā)展。可能的替代療法包括細(xì)胞療法，尤其是使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。MSC是具有自我更新和多向分化能力的多能干細(xì)胞。MSCs可以作為神經(jīng)細(xì)胞的可靠來源，用于潛在的細(xì)胞替代療法或再生醫(yī)學(xué)治療。
在這里，我們總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞的治療機(jī)制以及它們?nèi)绾未龠M(jìn)神經(jīng)退行性疾病治療的發(fā)展。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制
MSCs治療神經(jīng)退行性疾病的治療機(jī)制仍在探索中，盡管研究表明MSCs可能通過以下方式改善疾病（圖1）。
間充質(zhì)干細(xì)胞主要來源于骨髓、脂肪組織和臍帶。MSCs在治療神經(jīng)退行性疾病中的推定機(jī)制：(1) 歸巢到受損的大腦區(qū)域，(2) 旁分泌神經(jīng)保護(hù)因子，以及 (3) 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。
歸巢：歸巢是指MSCs在機(jī)體受到損傷時能夠自發(fā)遷移至損傷部位的特性。歸巢能力是MSCs的一個重要特性，可廣泛應(yīng)用于疾病治療。
喬普等人將MSCs植入脊髓損傷大鼠體內(nèi)后，MSCs可遷移至損傷側(cè)并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而持續(xù)改善運動功能。許多研究發(fā)現(xiàn)，移植的外源性MSCs在受損時優(yōu)先回到發(fā)炎區(qū)域和受傷組織。缺血組織可吸引MSCs歸巢，歸巢至損傷部位可起到治療作用。然而，越來越多的研究表明，MSCs在體內(nèi)的組織比例較低，這與移植療效有關(guān)。MSCs的有效歸巢受多種因素影響，如移植的時間和數(shù)量、培養(yǎng)方法、預(yù)處理、MSCs的移植方法等。因此，如何提高M(jìn)SCs的歸巢效率是一個亟待解決的問題。
MSCs已被證明具有在移植后回到受傷區(qū)域的能力，這意味著它們作為治療藥物載體非常有前途。進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物要能夠通過血腦屏障并靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域的特定細(xì)胞類型，這就需要一種能夠?qū)⑺幬锔咝нf送至靶點的載體。MSCs可作為藥物遞送載體，為神經(jīng)退行性疾病的靶向治療提供有效平臺。
旁分泌：MSCs可分泌一系列生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子和多種酶，在細(xì)胞遷移和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。MSC還可以分泌外泌體，外泌體富含內(nèi)體衍生成分和生物活性分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA、tRNA、基因組DNA和線粒體DNA。外泌體可以抑制炎癥，參與免疫反應(yīng)和抗原呈遞，促進(jìn)細(xì)胞分化和遷移。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體因其獨特的修復(fù)受損組織的能力而在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注。有報道稱，MSC來源的外泌體可作為直接治療劑，可有效抑制創(chuàng)傷性脊髓損傷后的炎癥反應(yīng)和A1神經(jīng)毒性反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。
研究表明，在AD小鼠模型中，MSC衍生的外泌體可刺激腦室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生并減少認(rèn)知障礙。因此，MSC衍生的外泌體有望成為一種有前途的臨床治療策略。
免疫調(diào)節(jié)：MSC是未分化的前體干細(xì)胞，具有未成熟的表型分化和低免疫原性。MSCs的免疫調(diào)節(jié)可能與其與T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的相互作用有關(guān)。MSCs可以通過抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、T細(xì)胞活化和NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。動物實驗表明，胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用可以抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，減輕認(rèn)知障礙，增加神經(jīng)元的存活率和神經(jīng)再生。近年來，免疫抑制劑與MSCs聯(lián)合使用，有望在未來用于神經(jīng)退行性疾病的臨床治療。
間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用
帕金森病
PD是一種常見的衰老神經(jīng)退行性疾病，其特征是震顫、肌強(qiáng)直和運動減少。PD的主要病變在黑質(zhì)和紋狀體。由于大腦中多巴胺（DA）神經(jīng)元的退化和死亡，紋狀體產(chǎn)生的DA減少。目前，藥物治療是PD的主要治療方法，包括抗膽堿能藥、多巴胺能激動劑和神經(jīng)保護(hù)劑。然而，非運動癥狀，如認(rèn)知障礙、神經(jīng)精神癥狀和睡眠障礙，不能通過藥物改善。
研究表明，PD患者大腦中異常聚集的α-突觸核蛋白可以作為抗原被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。患者的多種炎性細(xì)胞因子水平升高。MSCs在細(xì)胞遷移和免疫調(diào)節(jié)中的作用將在這些疾病的治療中獲得更多優(yōu)勢。
Mostafavi等人將MSCs移植到PD大鼠模型中。結(jié)果表明，運動性能得到顯著改善。此外，MSCs還能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，降低α-突觸核蛋白水平，促進(jìn)小鼠神經(jīng)元的存活。這些數(shù)據(jù)表明，MSCs可能在PD治療中發(fā)揮細(xì)胞替代、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。目前，已經(jīng)開展了多項間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗，進(jìn)一步的遠(yuǎn)期療效有待探索。
2022年9月，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)可通過實驗犬嗅辨帕金森病的新方法，證實帕金森病患者的確具有特殊體味，這是世界上首次報道證實利用實驗動物輔助診斷人類帕金森病。目前，該團(tuán)隊正研究其具體機(jī)制，加快臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
2022年11月底，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，健康人士和帕金森病患者脊髓液中一組蛋白質(zhì)的形狀不同，這76種蛋白質(zhì)有望用作檢測帕金森病的新型生物標(biāo)記物。該團(tuán)隊計劃對已發(fā)現(xiàn)的標(biāo)記物進(jìn)行徹底檢測和驗證，評估其檢測帕金森病的效率等。
2023年4月初，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心陳躍軍高級研究員科研團(tuán)隊創(chuàng)建了一種“能夠跨分化階段和時間點的高通量譜系示蹤”的新技術(shù)，利用該技術(shù)解析了大腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞分化過程，發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種可特異性表征多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞的表面標(biāo)記分子，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了目的細(xì)胞高度富集的供體細(xì)胞藥物制備新策略，為干細(xì)胞治療帕金森病帶來新希望。
該重要成果以封面論文形式正式發(fā)表于國際干細(xì)胞頂級期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》（《Cell stem cell》；影響因子24.6）上。
截止2023年6月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究項目有11項。
阿爾茨海默氏病
AD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿。它的臨床特征是認(rèn)知能力下降、記憶障礙、行為障礙和失語癥。AD的病理變化被認(rèn)為包括淀粉樣蛋白β蛋白 (Aβ) 的異常積累和Tau蛋白的過度磷酸化，形成斑塊沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。然而，AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，也沒有有效的預(yù)防或治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法可以通過重建神經(jīng)微環(huán)境和減少破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)的因素來支持神經(jīng)生長，從而治療AD。
在AD患者和模型動物的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)并引起神經(jīng)元損傷。之前的研究表明，移植BM-MSCs可以激活內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)Aβ的減少，改善記憶和認(rèn)知功能。此外，人胎盤羊膜來源的MSCs可以改善AD模型小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能。淀粉樣斑塊的數(shù)量也減少了，表明人胎盤羊膜來源的 MSC 治療可能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激來改善AD的病理和記憶功能。
MSCs還可以以細(xì)胞替代的形式發(fā)揮治療作用。實驗表明，粒細(xì)胞集落刺激因子動員的BM-MSCs可以替代受損的神經(jīng)元，這可能有助于AD模型小鼠認(rèn)知功能的恢復(fù)。此外，MSCs產(chǎn)生的細(xì)胞因子的作用以及參與改善神經(jīng)退行性疾病狀況的信號通路也引起了廣泛關(guān)注。
截止2023年6月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默氏病的臨床研究項目有13項。
肌萎縮側(cè)索硬化癥
ALS是一種復(fù)雜的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。它的發(fā)生與許多病理機(jī)制有關(guān)，包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和軸突損傷，這些都會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性和死亡。ALS主要發(fā)生在男性并且發(fā)展迅速。它的特點是大腦和脊髓中的上下運動神經(jīng)元 (MN) 退化，導(dǎo)致四肢進(jìn)行性肌肉萎縮和無力。大多數(shù)患者在出現(xiàn)癥狀后的幾年內(nèi)死于呼吸系統(tǒng)疾病。可用的藥物只能緩解癥狀。如果能夠延長微神經(jīng)元的存活時間，就可以有效治療肌萎縮側(cè)索硬化癥。間充質(zhì)干細(xì)胞的療法可能會導(dǎo)致更有效的ALS治療。
研究表明，MSCs可以遷移至小鼠的脊髓并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和組織膠質(zhì)細(xì)胞增殖，從而增加MNs的數(shù)量，表明MSCs可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。
間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長因子 (NTF) 的干細(xì)胞療法已用于ALS患者的臨床試驗。NTF是神經(jīng)元存活的關(guān)鍵物質(zhì)。
在這項研究中，MSC-NTFs可以延長MNs在ALS患者中的存活時間。將NTFs注入受損的神經(jīng)元可以提高ALS患者的存活率并減緩疾病的進(jìn)展。該療法已顯示出良好的安全性和耐受性，但還需要更多的臨床試驗和科學(xué)研究來優(yōu)化治療過程，以達(dá)到最佳效果。
截止2023年6月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床研究項目有21項。
結(jié)論
MSCs在臨床應(yīng)用中具有獨特的優(yōu)勢。作為一種多能干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為內(nèi)胚層和外胚層來源的細(xì)胞，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，這為神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞替代治療提供了新途徑。此外，MSCs在營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)等方面具有重要的臨床應(yīng)用價值，可有效避免免疫排斥反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。
迄今為止，間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗已超過500項，全球已有十余項產(chǎn)品獲批上市，表明其安全性和有效性正在得到認(rèn)可。
研究表明，在來自自體或同種異體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（骨髓、脂肪、臍帶或胎盤）的動物和人體臨床試驗中，未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。沒有發(fā)現(xiàn)與移植相關(guān)的腫瘤形成，也沒有發(fā)生與移植相關(guān)的死亡。然而，與其他新療法的開發(fā)一樣，MSCs的應(yīng)用也會遇到意想不到的事情。需要不斷探索更安全、更有效、更可行的治療方法。
我們需要優(yōu)化MSCs的制備工藝、給藥方式和理想劑量，為患者提供更有效的治療方法。進(jìn)一步了解這些機(jī)制將有助于MSCs的治療發(fā)展，并進(jìn)一步提高其潛在的治療效果。
參考資料：Panpan Yao, Liping Zhou, Lujie Zhu, Binjie Zhou, Qin Yu; Mesenchymal Stem Cells: A Potential Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases. Eur Neurol 12 August 2020; 83 (3): 235–241. https://doi.org/10.1159/000509268
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