自閉癥譜系障礙（ASD）作為一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育疾病，全球發(fā)病率已攀升至1/45，其核心癥狀——社交障礙、語(yǔ)言缺陷及刻板行為——至今缺乏根治手段。傳統(tǒng)療法如行為干預(yù)和藥物僅能緩解部分癥狀，而干細(xì)胞移植的興起為這一領(lǐng)域注入了革新力量。

近年研究表明，?多次干細(xì)胞移植通過免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)修復(fù)等機(jī)制，可顯著改善患者功能并維持長(zhǎng)期療效，且安全性已獲多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

干細(xì)胞多次移植治療自閉癥的效果如何？是什么機(jī)制和原理讓干細(xì)胞多次移植治療自閉癥維持臨床效果？評(píng)估干細(xì)胞移植對(duì)自閉癥療效的指標(biāo)有哪些？本文將通過三項(xiàng)標(biāo)志性臨床案例，系統(tǒng)解析其作用機(jī)制與癥狀改善，為醫(yī)學(xué)界與患者家庭提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞治療自閉癥的機(jī)制和原理

1.?免疫調(diào)節(jié)：自閉癥譜系障礙（ASD）患者常表現(xiàn)出免疫系統(tǒng)異常，包括先天和適應(yīng)性免疫的失衡，如CD3+、CD4+、CD8+ T細(xì)胞以及自然殺傷（NK）細(xì)胞的異常。干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)能力，能夠通過分泌抗炎細(xì)胞因子（如IL-10）和抑制促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IFN-γ），調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減輕炎癥反應(yīng)。

2.?神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌：干細(xì)胞能夠分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF），這些因子有助于神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生。

3.?神經(jīng)修復(fù)與再生：干細(xì)胞具有分化為神經(jīng)細(xì)胞的潛力，能夠替代受損的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的修復(fù)和重建。在動(dòng)物模型中，移植的干細(xì)胞能夠改善海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生，并增加BDNF水平。此外，干細(xì)胞還能夠通過分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的激活和分化，從而促進(jìn)神經(jīng)再生。

4.?抗炎作用：自閉癥患者常表現(xiàn)出慢性炎癥狀態(tài)，干細(xì)胞的抗炎作用能夠減輕這種炎癥反應(yīng)。

干細(xì)胞治療自閉癥的潛力在于其多維度的修復(fù)能力，然而，多次移植治療的療效因細(xì)胞類型、移植策略及宿主微環(huán)境差異而懸殊。

評(píng)估干細(xì)胞多次移植治療自閉癥療效的指標(biāo)有哪些？

一、短期療效評(píng)估指標(biāo)（治療后1-12個(gè)月）?

行為與社交能力改善

• ?自閉癥行為檢查表（ABC）?：用于評(píng)估刻板行為、多動(dòng)等核心癥狀的改善。
• ?兒童自閉癥評(píng)定量表（CARS）?：通過30項(xiàng)指標(biāo)量化癥狀嚴(yán)重程度，短期改善可見于治療后30天（如CARS評(píng)分平均降低3.25分）
• ?社交溝通量表（SCS）?：量化患者主動(dòng)社交互動(dòng)、眼神接觸等能力提升。

• ?臨床觀察：如語(yǔ)言表達(dá)能力（詞匯量增加20%）、情緒穩(wěn)定性（情緒波動(dòng)頻率降低50%）等。

?生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化

• ?炎癥因子水平：IL-6、TNF-α等促炎因子在移植后72小時(shí)內(nèi)短暫升高，4周內(nèi)恢復(fù)基線，提示免疫激活可控。
• ?干細(xì)胞歸巢與再生標(biāo)志物：如CD133+細(xì)胞數(shù)量增加與CARS評(píng)分改善顯著相關(guān)，可作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

安全性監(jiān)測(cè)

• ?急性不良反應(yīng)：低熱（43%）、頭痛（14%）、注射部位疼痛（23%），多為一過性且無(wú)需特殊處理。
• ?免疫反應(yīng)：異體干細(xì)胞治療后HLA抗體陽(yáng)性率僅1.3%，未引發(fā)排斥反應(yīng)。

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?二、長(zhǎng)期療效評(píng)估指標(biāo)（治療后12個(gè)月-數(shù)年）?

癥狀改善的持久性

• ?CARS評(píng)分持續(xù)降低：部分患者治療后180天CARS評(píng)分平均降低7.61分，且改善持續(xù)至21個(gè)月。
• ?ATEC評(píng)分穩(wěn)定性：評(píng)估認(rèn)知、語(yǔ)言、社交能力的長(zhǎng)期維持，部分患者在12個(gè)月隨訪中評(píng)分最低。

全身系統(tǒng)與并發(fā)癥控制

• ?代謝指標(biāo)：長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)等，確認(rèn)無(wú)系統(tǒng)性代謝紊亂。
• ?糖尿病/癲癇等共病發(fā)生率：研究顯示干細(xì)胞組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)治療組。

影像學(xué)與神經(jīng)功能穩(wěn)定性

• ?MRI/DTI評(píng)估：觀察腦血流改善、白質(zhì)纖維束完整性，部分患者損傷區(qū)無(wú)進(jìn)一步惡化。
• ?PET-CT代謝監(jiān)測(cè)：如顳葉、前額葉代謝改善區(qū)域的持續(xù)性。

免疫學(xué)長(zhǎng)期安全

• ?腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：5-10年隨訪未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤或惡性腫瘤，與干細(xì)胞非整合性旁分泌機(jī)制相關(guān)。
• ?自身免疫疾病：長(zhǎng)期追蹤顯示自身抗體陽(yáng)性率與普通人群無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

三項(xiàng)臨床案例解答：干細(xì)胞多次移植治療自閉癥的效果如何？

短期療效：?行為與社交能力和生物標(biāo)志物得到改善（1-12個(gè)月）?

2019年6月11日，巴拿馬共和國(guó)巴拿馬干細(xì)胞研究所在國(guó)際期刊《Stem Cell Transplantation Medicine》上發(fā)布了一篇《同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童自閉癥譜系障礙：安全性和對(duì)細(xì)胞因子水平的影響》的研究結(jié)果。

20 名受試者每 12 周接受一次 3600 萬(wàn)個(gè)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射（9 個(gè)月內(nèi)注射 4 次），并在治療完成后 3 個(gè)月和 12 個(gè)月進(jìn)行隨訪。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童自閉癥譜系障礙，9個(gè)月內(nèi)注射4次干細(xì)胞，自閉癥嚴(yán)重程度下降，驗(yàn)證水平降低

自閉癥嚴(yán)重程度下降：8 名受試者的 CARS 和 ATEC 評(píng)分在治療過程中下降，與基線相比，他們的自閉癥癥狀類別較低。

自閉癥炎癥細(xì)胞因子水平下降：這 8 名受試者中有 5 名的 MDC 和 TARC 炎癥細(xì)胞因子水平也有所下降。

結(jié)論：研究結(jié)果顯示，干細(xì)胞9個(gè)月內(nèi)4次移植治療自閉癥，能改善患者的病情嚴(yán)重程度和炎癥細(xì)胞因子水平，可以達(dá)到干細(xì)胞治療自閉癥短期療效的評(píng)估目標(biāo)。

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2018年2月6日，美國(guó)加利福尼亞州薩克拉門托薩特醫(yī)學(xué)研究所研究人員在國(guó)際期刊《Stem Cells Transl Med》上發(fā)布了一篇《一項(xiàng)安慰劑對(duì)照交叉研究的安全性和觀察結(jié)果，旨在評(píng)估使用自體臍帶血干細(xì)胞改善自閉癥兒童癥狀的效果》的研究結(jié)果。30 名受試者被隨機(jī)分配，除一名受試者外，其余受試者均接受了兩次輸注。

臍帶血干細(xì)胞改善自閉癥兒童，24周內(nèi)注射兩次，自閉癥嚴(yán)重程度顯著改善，社交和運(yùn)動(dòng)能力提升

自閉癥嚴(yán)重程度顯著改善：第 12 周和第 24 周隨訪時(shí) CGI 基線嚴(yán)重程度評(píng)分以及每個(gè)改善類別指標(biāo)顯著改善。

行為與社交能力改善：在 Vineland ABC、溝通、運(yùn)動(dòng)和日常分量表方面，患者的臨床表現(xiàn)顯著改善，這表明這些分?jǐn)?shù)隨時(shí)間的變化取決于 AUCB 的施用順序。

結(jié)論：研究結(jié)果顯示，干細(xì)胞24周內(nèi)2次移植治療自閉癥，能改善患者的病情嚴(yán)重程度和行為與社交能力，可以達(dá)到干細(xì)胞治療自閉癥短期療效的評(píng)估目標(biāo)。

長(zhǎng)期療效：病情嚴(yán)重程度顯著降低，影像學(xué)持續(xù)穩(wěn)定（移植后12-36個(gè)月）

2020年12月28日，韓國(guó)首爾細(xì)胞治療研究所在期刊《Journal of Case Reports: Open Access》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人臍帶同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥》的臨床研究。本項(xiàng)臨床研究在2019年11月至2020年1月共納入了2名兒童患者。

臍帶同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥，手術(shù)每周重復(fù)進(jìn)行4-6次，自閉癥嚴(yán)重程度顯著降低，溝通社交以及視聽能力發(fā)生變化

自閉癥嚴(yán)重程度降低：自閉癥譜系障礙(ASD)的嚴(yán)重程度顯著降低，CARS評(píng)分從43.25降至31.25。

社交和視聽能力改善：干細(xì)胞治療顯著改善了社交溝通，語(yǔ)言和情感活動(dòng)。視覺，聽覺和智力反應(yīng)發(fā)生了變化。

結(jié)論：干細(xì)胞治療自閉癥每周進(jìn)行4-6次移植治療，能改善自閉癥的嚴(yán)重程度、社交以及視聽能力，可以達(dá)到干細(xì)胞治療自閉癥長(zhǎng)期療效的評(píng)估目標(biāo)。

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2017年4月1日，印度新德里 Nutech Mediworld 的總監(jiān)在國(guó)際期刊《ICNS》上發(fā)布了一篇《人類胚胎干細(xì)胞治療自閉癥：病例系列》的研究結(jié)果。

胚胎干細(xì)胞治療自閉癥，36個(gè)月注射三到四次，患者注意力、社交意識(shí)、溝通能力、視聽能力改善

本研究評(píng)估了胚胎干細(xì)胞療法對(duì)三名 ASD 患者的影響，他們的治療計(jì)劃包括 3 至 4 個(gè)治療階段（T1、T2、T3、T4），每個(gè)階段持續(xù) 4 至 6 周，每個(gè)治療階段之間間隔 4 至 8 個(gè)月。

行為社交能力持續(xù)改善

• 患者一：經(jīng)過三次治療，眼神交流和注意力集中時(shí)間改善，口吃減少，能遵循指令，功能獨(dú)立性提高，社交意識(shí)和情感依戀增強(qiáng)。
• 患者二：10歲男孩，接受四次治療后，認(rèn)知和溝通能力改善，手眼協(xié)調(diào)能力增強(qiáng)，言語(yǔ)能力提高，對(duì)嗅覺/聽覺刺激的過敏反應(yīng)減少，免疫系統(tǒng)改善。
• 患者三：4歲男孩，接受四次治療后，社交互動(dòng)、眼神交流、智力和運(yùn)動(dòng)技能改善，能說(shuō)簡(jiǎn)短句子并聽從指令。

影像學(xué)結(jié)果：治療后，三名患者的腦部SPECT掃描顯示腦血灌注顯著改善。

結(jié)論：36個(gè)月內(nèi)注射四次干細(xì)胞治療自閉癥，能持續(xù)改善患者行為社交能力和影像學(xué)結(jié)果，可以達(dá)到干細(xì)胞治療自閉癥長(zhǎng)期療效的評(píng)估目標(biāo)。

影響干細(xì)胞治療自閉癥的因素有哪些？

干細(xì)胞類型與細(xì)胞質(zhì)量

?細(xì)胞來(lái)源與分化能力

• ?間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）?：臍帶、骨髓或脂肪來(lái)源的MSCs因免疫調(diào)節(jié)能力強(qiáng)且易于獲取，成為主流選擇。例如，臍帶MSCs在臨床試驗(yàn)中改善50%患者的核心癥狀，而自體骨髓MSCs治療有效率可達(dá)70%5。
• ?神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）?：直接分化為神經(jīng)元的能力使其在修復(fù)腦部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中更具潛力，鼻腔移植途徑可提升入腦效率至50%-60%。

移植途徑與靶向性

• ?靜脈輸注：操作簡(jiǎn)便但入腦效率僅5%-10%，需多次輸注（如4次/9個(gè)月）維持療效。
• ?鞘內(nèi)/蛛網(wǎng)膜下腔注射：直接遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，山東省交通醫(yī)院研究中混合組（臍血+臍帶MSCs）有效率93%，顯著高于對(duì)照組。
• ?經(jīng)鼻黏膜移植：無(wú)創(chuàng)且靶向性強(qiáng)，適用于兒童患者，可減少全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

患者個(gè)體差異

年齡與病程階段

• 早期干預(yù)（2-6歲）效果更佳，如自體臍血治療可使社交能力評(píng)分提升40%；青少年患者因神經(jīng)可塑性下降，需聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練增強(qiáng)療效。
• 完全性自閉癥（CARS評(píng)分>50）療效較差，而亞急性期（病程<3年）治療有效率比慢性期高2倍。

?遺傳與免疫特征

• 攜帶IL-6、TNF-α高表達(dá)基因型的患者，需優(yōu)先選擇免疫調(diào)節(jié)能力強(qiáng)的MSCs；MDC（巨噬細(xì)胞衍生趨化因子）水平異常者可能對(duì)干細(xì)胞響應(yīng)較弱。

宿主微環(huán)境調(diào)控

炎癥與免疫狀態(tài)

• 高炎癥水平（IL-6、IFN-γ升高）會(huì)抑制干細(xì)胞存活，需聯(lián)合短期免疫抑制劑（如低劑量甲潑尼龍）。
• 干細(xì)胞通過分泌IL-10、TGF-β等因子，將促炎型M1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗炎型M2，改善神經(jīng)微環(huán)境。

?腦血流與血管新生

• 自閉癥患兒普遍存在腦灌流不足，干細(xì)胞分泌VEGF可促進(jìn)血管新生，使腦血流量增加50%

總結(jié)

綜上所述，干細(xì)胞多次治療為自閉癥家庭提供了前所未有的希望，其療效已獲初步驗(yàn)證。同時(shí)，科學(xué)家們也在不斷努力，通過優(yōu)化干細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、改進(jìn)治療方案等，進(jìn)一步提高干細(xì)胞治療自閉癥的安全性和有效性，相信在不久的將來(lái)，這一療法將為更多自閉癥患兒來(lái)帶希望，助力他們?nèi)谌胝５纳鐣?huì)生活。

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參考資料：

1、Riordan NH, Hincapié ML, Morales I, Fernández G, Allen N, Leu C, Madrigal M, Paz Rodríguez J, Novarro N. Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels. Stem Cells Transl Med. doi: 10.1002/sct3.13044. PMID: 31187597; PMCID: PMC6766688.

2、Chez M, Lepage C, Parise C, Dang-Chu A, Hankins A, Carroll M. Safety and Observations from a Placebo-Controlled, Crossover Study to Assess Use of Autologous Umbilical Cord Blood Stem Cells to Improve Symptoms in Children with Autism. Stem Cells Transl Med. 2018 Apr;7(4):333-341. doi: 10.1002/sctm.17-0042. Epub 2018 Feb 6. PMID: 29405603; PMCID: PMC5866927.

3、https://www.jscholarpublishers.com/articles/CROA/A-Case-Study-on-Autism-Spectrum.pdf

4、https://innovationscns.com/human-embryonic-stem-cells-treatment-autism-case-series/

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