Nature Medicine：神經(jīng)干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化 I 期臨床結(jié)果（2024）

2023年1月9日，來自意大利IRCCS San Raffaele科學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上在線發(fā)表了題為《進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)干細(xì)胞移植：一項(xiàng)開放標(biāo)簽的 1 期研究》的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)嘗試了一種新方法，用于治療進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的。研究團(tuán)隊(duì)從捐贈的流產(chǎn)胎兒（10-12周胎齡）腦中獲得神經(jīng)干細(xì)胞/前體細(xì)胞，并將其注射到進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的脊柱中，并成功減少了患者的疾病標(biāo)志物。

這是全球第一項(xiàng)評估人類胎兒來源的神經(jīng)干細(xì)胞/前體細(xì)胞（hfNPC）移植在進(jìn)行性多發(fā)硬化癥患者中的安全性的1期臨床試驗(yàn)。

什么是多發(fā)性硬化癥

該疾病好發(fā)于青年和中年，高發(fā)年齡是20-40歲，女性的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性，青年女性最容易發(fā)作。癥狀主要表現(xiàn)為：視力下降、雙下肢無力乃至癱瘓，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

故此，許多患者常常唏噓，“得了多發(fā)性硬化癥，自己這輩子算是毀了！”

更糟糕的是，目前，盡管開發(fā)了幾種徹底改變多發(fā)性硬化癥 (MS) 自然病程的有效治療方法，但它們的優(yōu)勢主要是針對復(fù)發(fā)緩解型MS (RRMS) 患者實(shí)現(xiàn)的，而針對進(jìn)行性MS (PMS) 的有效療法仍然是一個未滿足的需求。在PMS中，治療作用機(jī)制應(yīng)結(jié)合神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和再生，以阻止不可逆的殘疾進(jìn)展。大多數(shù)正在進(jìn)行的PMS臨床試驗(yàn)正在評估由于缺乏量身定制的目標(biāo)而導(dǎo)致結(jié)果不令人滿意的改變用途的藥物。

為了尋找到能夠治愈多發(fā)性硬化癥的方法，科學(xué)家將希望寄托在了干細(xì)胞療法身上。其中神經(jīng)干細(xì)胞在干預(yù)治療多發(fā)性硬化癥具有一定的臨床應(yīng)用價值。

神經(jīng)干/前體細(xì)胞 (NPC) 是有絲分裂活躍的、自我更新的多能細(xì)胞，能夠分化成星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，并遷移到特定的生物生態(tài)位或受損區(qū)域，促進(jìn)功能和結(jié)構(gòu)修復(fù)。NPC移植僅通過結(jié)構(gòu)細(xì)胞置換起作用的范例已被重新考慮。事實(shí)上，NPC可以根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 微環(huán)境塑造他們的行為和命運(yùn)，保持未分化的表型。

NPCs通過旁分泌機(jī)制和細(xì)胞間相互作用發(fā)揮營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)和代謝信號，即所謂的旁觀者效應(yīng)，通過重建神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的功能相互作用或喚醒內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞來促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和組織修復(fù)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥

據(jù)文獻(xiàn)中指出該研究團(tuán)隊(duì)嘗試了一種新方法，用于治療進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的。研究團(tuán)隊(duì)從捐贈的流產(chǎn)胎兒（10-12周胎齡）腦中獲得神經(jīng)干細(xì)胞/前體細(xì)胞，并將其注射到進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的脊柱中，并成功減少了患者的疾病標(biāo)志物。

研究團(tuán)隊(duì)展開非隨機(jī)、非雙盲、單劑量的胎兒神經(jīng)干細(xì)胞移植 I 期臨床試驗(yàn)，目的是評估這一治療方案等可行性和安全性。12位進(jìn)展型多發(fā)性硬化病人進(jìn)組，他們失能指數(shù)大于等于6.5，年齡在18歲到55歲之間，病程持續(xù)時間在2到20年之間，進(jìn)組同時沒有接受其他治療。

臨床試驗(yàn)設(shè)計

在臨床試驗(yàn)開始前，入組受試患者皆癥狀嚴(yán)重，且已臥床不起。首先，患者接受腰椎穿刺，從脊髓中提取脊髓液以測量多發(fā)性硬化癥標(biāo)志物（神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎分子）水平，用以后期對比。因?yàn)槎喟l(fā)性硬化癥患者會發(fā)生腦萎縮（brain atrophy），因此每位患者還接受了核磁共振掃描，以測量大腦灰質(zhì)體積。接著，12名多發(fā)性硬化癥患者分別接受4次干細(xì)胞注射。

注：細(xì)胞量分別是0.7X10*6，1.4X10*6，2.8X10*6，5.7X10*6，按照患者體重計算，每kg相對應(yīng)的細(xì)胞量。細(xì)胞給藥方式：鞘內(nèi)注射。

臨床試驗(yàn)結(jié)果評估

結(jié)果顯示：所有患者均沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，在2年隨訪期中，病人都沒有發(fā)生嚴(yán)重的副作用。治療三個月后，對患者進(jìn)行腰椎穿刺，發(fā)現(xiàn)患者脊髓液中的神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎分子都有所增加，移植的干細(xì)胞可能發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。

治療兩年后，每位患者又接受了核磁共振掃描，那些注射干細(xì)胞劑量最多的患者大腦灰質(zhì)損失最少。

臨床試驗(yàn)結(jié)果分析顯示，患者移植的神經(jīng)干細(xì)胞劑量越大，發(fā)生腦萎縮的概率就越低，腦脊液中抗炎分子以及神經(jīng)保護(hù)分子的水平也就越高。

總結(jié)

綜合上述結(jié)果，雖然這一I期臨床試驗(yàn)較為初級，但是證實(shí)了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化是可行的，也是后期展開更大規(guī)模、更高劑量神經(jīng)干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)的有力依據(jù)。

參考資料：Genchi A, Brambilla E, Sangalli F, Radaelli M, Bacigaluppi M, Furlan R, Andolfo A, Drago D, Magagnotti C, Scotti GM, Greco R, Vezzulli P, Ottoboni L, Bonopane M, Capilupo D, Ruffini F, Belotti D, Cabiati B, Cesana S, Matera G, Leocani L, Martinelli V, Moiola L, Vago L, Panina-Bordignon P, Falini A, Ciceri F, Uglietti A, Sormani MP, Comi G, Battaglia MA, Rocca MA, Storelli L, Pagani E, Gaipa G, Martino G. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. Nat Med. 2023 Jan;29(1):75-85. doi: 10.1038/s41591-022-02097-3. Epub 2023 Jan 9. PMID: 36624312; PMCID: PMC9873560.

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