原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙（PTD）是由基因突變引起的，并且通常逐漸進展。目前，尚無能夠抑制進展的療法。神經(jīng)干細胞移植（NSC）正在被研究作為神經(jīng)退行性疾病（如中風(fēng)和創(chuàng)傷）的潛在療法。

肌張力障礙涉及主動肌和拮抗肌同時收縮，導(dǎo)致不自覺的持續(xù)和重復(fù)姿勢以及定向運動。原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙 (PTD) 的發(fā)病機制與多種基因突變有關(guān)。PTD常常導(dǎo)致患者嚴(yán)重殘疾。PTD的傳統(tǒng)療法包括口服抗帕金森病藥物、肉毒桿菌神經(jīng)毒素、蒼白球切開術(shù)和深部腦刺激 (DBS) 。然而，這些療法通常無法有效預(yù)防 PTD 進展，可能會引起嚴(yán)重的副作用，并且成本高昂（例如DBS設(shè)備）。神經(jīng)干細胞（NSC）療法在帕金森病、小腦萎縮、中風(fēng)和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域取得了一些臨床進展。這種方法的臨床療效為其抑制PTD 進展帶來了希望。

神經(jīng)干細胞移植治療原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙：一例報告

本研究探討了通過立體定向手術(shù)對一名原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙患者進行神經(jīng)干細胞移植的有效性，該患者在手術(shù)后4年的隨訪中表現(xiàn)出部分神經(jīng)功能恢復(fù)。據(jù)我們所知，這是首次報道神經(jīng)干細胞移植用于治療原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙。

方法：患者的基因檢測顯示扭轉(zhuǎn)肌張力障礙1 (DYT1) 基因 (907-909delGAG) 存在突變。通過立體定向手術(shù)將神經(jīng)干細胞植入患者雙側(cè)蒼白球。

結(jié)果：術(shù)前，患者的（Burke-Fahn-Marsden）肌張力障礙運動評分（BFMDMS）為21分，術(shù)后逐漸下降，術(shù)后1、2、3、4年分別降至18、17、15、13分。術(shù)后4年，BFMDMS改善了38.1%。盡管計算機斷層掃描和磁共振成像檢查顯示手術(shù)前后沒有顯著變化，但術(shù)后腦部正電子發(fā)射斷層掃描顯示移植區(qū)域的葡萄糖代謝增加。神經(jīng)干細胞移植在該患者中的臨床療效表明其治療原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙患者的潛力。

患者選擇

本研究選擇的患者為18歲男性，患有PTD，預(yù)產(chǎn)期剖宮產(chǎn)出生，無任何遺傳病家族史，無腦炎、黃疸、腦腫瘤病史或外傷。他在5歲時首次出現(xiàn)左下肢不自主痙攣和扭轉(zhuǎn)，沒有任何誘發(fā)因素。臨床特征從5歲至9歲逐漸擴展到全身。18歲時，患者無法書寫、抓握、站立或行走。他吞咽固體食物有些困難，但沒有癲癇癥狀。患者智力正常。頭部計算機斷層掃描（CT；圖1a）和磁共振成像（MRI；圖2a）提示大腦輕度萎縮。PTD是根據(jù)上述數(shù)據(jù)診斷的。

(A) 術(shù)前CT顯示腦萎縮。

(BE)術(shù)后1年、2年、3年、4年CT與術(shù)前相比均無明顯變化。

(F)術(shù)前18F-氟脫氧葡萄糖 (FDG) PET 掃描顯示，整個大腦皮層FDG攝取彌漫性減少，細胞核FDG攝取相對高于其他區(qū)域。術(shù)前1天，豆?fàn)詈撕颓鹉X的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值 (SUV) 平均值/最大值分別為4.3/5.8和3.3/4.5。

(GJ) 神經(jīng)干細胞移植治療后分別 1、2、3 和 4 年的 18F-FDG PET 掃描顯示，雙側(cè)植入部位的豆?fàn)詈撕颓鹉X對 18F-FDG的攝取增加（紅十字）與植入前相同部位進行比較。 豆?fàn)詈撕颓鹉X的SUV*平均值/最大值在 1、2、分別是術(shù)后3年和4年。 該結(jié)果表明移植后葡萄糖代謝比移植前稍高。

(A) 術(shù)前 MRI 顯示腦萎縮。 (BD)術(shù)后1年、3年、4年MRI與術(shù)前MRI相比無明顯變化。 (E) 術(shù)后3天，計算機斷層掃描顯示沒有出血或水腫。

遺傳分析、影像觀察和隨訪

遺傳分析發(fā)現(xiàn)患者DYT1 ( TOR1A )第五外顯子存在突變 (907-909 delGAG) 。他對神經(jīng)外科手術(shù)表現(xiàn)出良好的耐受性，并于4點出院。沒有與細胞植入或外科手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。POD時的CT掃描顯示沒有出血或水腫（圖2e）。術(shù)后1個月，患者的PTD癥狀開始改善。BFMDMS逐漸增加，從術(shù)前的21分別增加到術(shù)后1、2、3和4年的18、17、15和13，術(shù)后4年改善38.1%（表1)。

時間點	BFMDMS	癥狀變化
術(shù)前	21	患者表現(xiàn)出不自主的持續(xù)肌肉收縮，導(dǎo)致扭曲、重復(fù)運動或影響整個身體的異常姿勢。患者無法書寫、抓握、站立或行走。他吞咽固體食物也有些困難。
治療后1年	18	患者能夠用雙手主動書寫和抓握物體。左上肢及雙下肢肌張力下降。肌肉痙攣減輕。左腳踝活動活躍。四肢疼痛得到緩解。
治療后2年	17	雙側(cè)上肢活動改善，尤其是右手。雙下肢交叉較以前不明顯。四肢疼痛更加緩解。
治療后3年	15	觀察到上肢活動顯著改善，雙側(cè)下肢交叉改善。肢體疼痛的減輕更加明顯，疼痛的頻率也下降了。
治療后4年	13	左肢肌張力明顯下降。患者能夠用右手抓握物體，吞咽固體食物沒有困難。

BFMDMS，Burke-Fahn-Marsden 肌張力障礙運動評分。

CT（圖1b-e）和MRI（圖2b-d）掃描顯示4年隨訪期間沒有顯著變化。 手術(shù)前1天（圖1f）和手術(shù)后1、2、3和4年（圖1g-j） 獲得18F-FDGPET掃描。術(shù)后雙側(cè)植入部位豆?fàn)詈撕颓鹉X18F-FDG攝取值較術(shù)前增加。這一結(jié)果表明，自移植以來，葡萄糖代謝逐年略有增加。

討論

作為遺傳性原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙最常見和最嚴(yán)重的形式之一，DYT1的特點是兒童期發(fā)病的進行性肌張力障礙，通常以節(jié)段性（主要是手臂或腿部）肌張力障礙開始，隨后普遍化。病理主要表現(xiàn)為基底節(jié)尾狀核和殼核小神經(jīng)細胞變性，蒼白球變性，小腦齒狀核細胞缺失。本研究中，患者的臨床表現(xiàn)與DYT1表型一致，基因檢測結(jié)果證實其為DYT1陽性。腦CT和MRI檢查顯示腦萎縮。腦部PET掃描顯示，大腦皮層的葡萄糖代謝普遍下降。總之，這些發(fā)現(xiàn)支持上述病理退化模式。

原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙的傳統(tǒng)治療包括各種藥物、腦內(nèi)核損傷和DBS。盡管DBS在一定程度上是有利的，但它無法抑制PTD進展。神經(jīng)干細胞研究的最新進展使得神經(jīng)干細胞移植能夠用于治療原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙。在某些條件下，神經(jīng)干細胞可以增殖、遷移并分化為特定位置的神經(jīng)細胞，以替代局部受損的細胞。通過這些過程，神經(jīng)干細胞修復(fù)異常的神經(jīng)通路，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子并保護受損的神經(jīng)元。

因此，神經(jīng)干細胞移植可能能夠補充因衰老、損傷或疾病而損失的細胞。由于NSCs的免疫原性較低，移植后的免疫排斥反應(yīng)非常輕微，為NSCs的存活提供了有利的條件。神經(jīng)干細胞移植已用于治療成人帕金森病、小腦萎縮和中風(fēng)后遺癥。神經(jīng)干細胞在這些情況下的效用為它們用于治療PTD提供了理論基礎(chǔ)。研究人員動員腦室下區(qū)的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞來替代黑質(zhì)中的多巴胺能細胞，從而恢復(fù)紋狀體多巴胺水平并改善帕金森病患者的運動癥狀。

總結(jié)

據(jù)我們所知，這是第一項使用神經(jīng)干細胞移植治療原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙患者的研究。該患者表現(xiàn)出腦組織惡化，術(shù)前CT和MRI掃描顯示腦萎縮，PET掃描顯示腦葡萄糖代謝下降。經(jīng)過4年的隨訪，患者沒有出現(xiàn)神經(jīng)干細胞移植引起的并發(fā)癥。他的BFMDMS持續(xù)下降，在手術(shù)后4年內(nèi)改善了38.1%。NSC治療后1個月內(nèi)患者病情開始好轉(zhuǎn)，6個月后病情穩(wěn)定。移植部位葡萄糖攝取增加，表明NSCs可能在細胞更替和神經(jīng)通路修復(fù)中發(fā)揮作用。

在本研究中，NSC移植是使用無框架立體定向手術(shù)技術(shù)完成的。立體定向手術(shù)是一項成熟且可靠的技術(shù)，多年來已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科臨床。立體定向手術(shù)的使用確保了定位準(zhǔn)確且創(chuàng)傷最小。將NSC直接移植到基底神經(jīng)節(jié)附近。NSC治療后患者沒有表現(xiàn)出出血。

神經(jīng)干細胞移植治療原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙患者目前正處于早期臨床探索階段，在成為標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療之前仍有一些問題需要解決。

• 首先，神經(jīng)干細胞的致瘤性仍然是一個主要問題，一些研究已經(jīng)分析了腫瘤生成的可能性。本研究中的患者在4年的隨訪期間沒有出現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但評估NSC治療的安全性需要更長的觀察時間。
• 其次，神經(jīng)干細胞的免疫排斥是一個相關(guān)問題。大多數(shù)研究人員認為，由于血腦屏障的完整性和NSC的輕微免疫原性，很少發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。本研究中的患者未接受長期免疫抑制治療，NSC移植后未出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。

DYT1陽性原發(fā)性扭轉(zhuǎn)肌張力障礙患者的在神經(jīng)干細胞移植4年后隨訪期內(nèi)顯示出一定的臨床療效。盡管如此，仍需要對更多患者進行治療評估并進行更長時間的隨訪，以證實結(jié)果并確定神經(jīng)干細胞分化的機制。

參考資料：Ren, W., Yin, F., Zhang, J., Lu, W., Liang, Y., Adlerberth, J., & Tian, Z. (2016). Neural stem cell transplantation for the treatment of primary torsion dystonia: A case report. Experimental and Therapeutic Medicine, 12, 661-666. https://doi.org/10.3892/etm.2016.3392

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