內源性修復失效是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要特征，無法恢復受損組織并導致功能障礙。目前，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方案范圍有限，雖有經(jīng)批準的藥物用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但療效仍不理想。

近年來，不同的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞（NSCs）在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面取得了令人振奮的成就。神經(jīng)干細胞具有自我更新和分化的潛能，在替代內源性細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有廣闊的前景，拓寬了細胞治療的新途徑。有鑒于此，我們全面探討了神經(jīng)干細胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用和價值。

神經(jīng)干細胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療作用

簡介

神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 和亨廷頓病 (HD)，是影響全世界數(shù)百萬人的嚴重致殘和致命疾病。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理機制主要是由于神經(jīng)元結構或功能進行性喪失，導致不同程度的癱瘓、認知、感覺和運動功能障礙，甚至永久性殘疾。重要的是，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組織修復和再生能力是有限的，并且沒有根治方法可以阻止或逆轉其發(fā)展。

臨床上使用藥物來緩解或控制患者的癥狀，但藥物治療的效果有限，仍不能達到理想的效果。重要的是，藥物不能修復受損的神經(jīng)并重建神經(jīng)網(wǎng)絡。此外，由于藥物開發(fā)過程復雜且昂貴，這些疾病的臨床治療受到限制。因此，迫切需要探索有效的治療方法。

近年來，隨著對神經(jīng)損傷修復的不斷探索，細胞移植/細胞治療進入了人們的視野，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中得到了廣泛的應用，拓寬了新的治療策略。細胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療價值在于模仿神經(jīng)系統(tǒng)細胞修復和發(fā)育的正常過程，從而消除致病原因，改善功能障礙，修復受損組織。

神經(jīng)干細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)干細胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的功能包括促進神經(jīng)再生、細胞分化、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)保護和免疫調節(jié)，以及產生修復組織損傷和改善功能的藥理特性。重要的是，神經(jīng)干細胞療法可以替代內源性缺失細胞來重建神經(jīng)網(wǎng)絡的功能。

神經(jīng)干細胞移植可以通過在神經(jīng)損傷部位分化為神經(jīng)元來替代受損或缺失的神經(jīng)元，產生保護性神經(jīng)元并維持神經(jīng)元數(shù)量，這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了另一種有吸引力的治療策略。

目前，不同的研究已經(jīng)證實了神經(jīng)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療作用和應用價值，并取得了很大進展。它揭示了神經(jīng)干細胞可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的事實。

神經(jīng)干細胞及其在神經(jīng)再生修復中的生物學特性

NSCs作為一種自我更新的多能細胞，可以產生建立中樞神經(jīng)系統(tǒng)所需的各種類型的細胞。NSCs通過多個過程產生新神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的可塑性，并在胚胎發(fā)育和成體神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

近年來，NSCs移植在組織損傷修復、神經(jīng)再生等方面的應用獲得了廣泛的認可和應用價值。將神經(jīng)干細胞移植到受損的脊髓中可以通過替換丟失的神經(jīng)元或少突膠質細胞來增加再生的可能性。

除了NSCs的分化和自我更新特性外，NSCs在神經(jīng)損傷修復和再生中發(fā)揮多種功能特性，包括免疫調節(jié)（免疫細胞與NSCs/神經(jīng)祖細胞及其后代之間的相互作用似乎決定了神經(jīng)損傷修復和再生的有效性）它還決定移植神經(jīng)干細胞的命運和功能整合、神經(jīng)營養(yǎng)因子(如GDNF和BDNF)的分泌、抗炎調節(jié)、血管生成、軸突再生和髓磷脂形成以及神經(jīng)膠質疤痕形成的抑制 (表1)。

此外，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，植入的NSCs可以分化為雪旺細胞(SCs)并維持富含生長因子的微環(huán)境，從而促進神經(jīng)再生。鑒于這些特點，NSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用價值具有廣闊的前景。

神經(jīng)干細胞的來源

NSC主要來源于內源性NSC（人胚胎干細胞和人胎腦NSC/祖細胞）、誘導多能干細胞（iPSC）和直接重編程。這些為NSCs的起源及其在組織修復和再生領域的發(fā)展提供了堅實的基礎。

神經(jīng)干細胞與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括PD、AD、HD和ALS。這些疾病的特點是特定神經(jīng)元亞群的喪失，導致感覺、認知和運動神經(jīng)元逐漸喪失和癱瘓。這種疾病影響著全世界數(shù)以千萬計的人。

隨著世界人口老齡化，此類疾病的發(fā)病率持續(xù)上升，給患者帶來巨大的精神、身體和經(jīng)濟負擔。盡管人們對這些疾病的發(fā)病機制的了解日益加深，但仍然缺乏有效可行的治療方法。臨床上使用一些藥物來減緩這些疾病的進展，但長期使用藥物會帶來依賴性、副作用和短期獲益，因此不可能替代和恢復丟失的神經(jīng)元并重建神經(jīng)功能網(wǎng)絡。

因此，隨著研究人員的不斷研究和探索，細胞治療的策略被提出。人們將功能活性細胞移植到神經(jīng)損傷部位以起到治療作用。細胞療法通過生成特定的神經(jīng)元來維持和替換丟失的宿主神經(jīng)元，在受影響區(qū)域周圍建立輔助連接神經(jīng)網(wǎng)絡，并創(chuàng)造一個支持宿主神經(jīng)元生存的新環(huán)境來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NSCs作為一種特殊的干細胞，在神經(jīng)再生領域得到了廣泛的研究，它通過不同的機制發(fā)揮著有益的作用，如產生神經(jīng)營養(yǎng)因子、減少神經(jīng)炎癥、神經(jīng)保護和免疫調節(jié)等。

此外，NSCs必須正確遷移到受損的神經(jīng)系統(tǒng)并整合到宿主神經(jīng)元回路中，以重建疾病中丟失的神經(jīng)網(wǎng)絡并增強神經(jīng)可塑性。盡管NSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用還處于初步探索階段，但它是一種可行的新治療策略（表2）。

01神經(jīng)干細胞和帕金森病

帕金森?。≒D）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是紋狀體多巴胺低表達和黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元變性，導致各種運動和非運動癥狀。抑制或替換變性神經(jīng)元一直被認為是一種有效且標準化的治療方法。盡管目前有多種治療方法用于治療PD，如左旋多巴治療、深部腦刺激手術和康復治療，但這些治療已被確定為當前的治療策略。這些方法雖然具有一定的治療作用，但不能預防多巴胺耗竭引起的功能缺陷和紊亂。

幸運的是，細胞療法可能是退行性/退行性神經(jīng)元真正恢復的關鍵。PD的細胞療法始于1979年，通過移植胎鼠體內含有多巴胺的神經(jīng)元來改善PD大鼠的運動異常。結果發(fā)現(xiàn)移植的細胞存活且軸突生長良好。

PD患者的室管膜下區(qū)、顆粒下區(qū)和嗅球的神經(jīng)前體細胞/NSCs數(shù)量在死亡后有所減少，提示PD患者神經(jīng)前體細胞/NSCs的產生受損，這是多巴胺能的結果神經(jīng)喪失。這表明NSC/神經(jīng)祖細胞與PD之間存在密切關系。

因此，神經(jīng)干細胞移植可能成為治療PD的一種新的神經(jīng)功能恢復策略。神經(jīng)干細胞移植可以融入中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍環(huán)境，建立適當?shù)奈h(huán)境，增強多巴胺能神經(jīng)傳遞。神經(jīng)干細胞可以通過識別微環(huán)境中靶標的細胞和非細胞區(qū)域來分化為多巴胺能細胞。通過將分化的多巴胺能神經(jīng)元整合到現(xiàn)有的黑質紋狀體多巴胺能通路中，可以緩解PD的癥狀。

• 神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的臨床應用潛力

02神經(jīng)干細胞和阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）可以說是我們這個時代嚴重的社會、經(jīng)濟和醫(yī)療危機。AD發(fā)病機制的核心在于以下幾個方面。

• Tau是神經(jīng)元中的一種微管相關蛋白，對于結構支持和軸突運輸非常重要。它被過度磷酸化，導致微管塌陷并聚集成神經(jīng)纖維纏結。
• 其次，β-淀粉樣蛋白（A-β）碎片在細胞外積累和積累。而活化的小膠質細胞與β-淀粉樣蛋白聚集和淀粉樣蛋白斑形成密切相關。
• 第三，大量神經(jīng)元和突觸的喪失是AD早期認知能力下降最密切相關的因素。AD的特點是進行性神經(jīng)變性，主要是神經(jīng)元變性/變性和突觸喪失。

因此，逆轉和改善神經(jīng)元變性和軸突丟失對于AD的治療非常重要。隨著細胞療法的出現(xiàn)，它不僅可以阻止疾病的發(fā)展，還可以逆轉癥狀，在AD的應用中取得了一些成果。

AD進展過程中淀粉樣前體蛋白的病理變化可能會阻礙神經(jīng)干細胞的神經(jīng)元分化，而減少淀粉樣前體蛋白則可促進神經(jīng)干細胞的神經(jīng)元分化并遷移分化為海馬和皮質神經(jīng)元。這也意味著神經(jīng)干細胞在AD過程中發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)干細胞移植通過分化神經(jīng)元、替代和改善丟失的神經(jīng)元，在AD的應用中發(fā)揮著重要的治療作用。神經(jīng)干細胞可以通過補償機制增強AD的神經(jīng)元連接和代謝活動，從而挽救AD的認知。

神經(jīng)干細胞移植改善AD癥狀的機制可能是通過上調β-淀粉樣蛋白酶、胰島素降解酶和腦啡肽酶的表達來減少β-淀粉樣蛋白的積累。神經(jīng)干細胞和骨髓MSCs的移植減少了AD小鼠海馬中β-淀粉樣蛋白斑的數(shù)量，并增加了M2小膠質細胞的極化，表明干細胞移植具有抗炎作用。這些研究強調了神經(jīng)干細胞在治療AD方面的潛在益處。

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03神經(jīng)干細胞和漸凍癥

肌萎縮側索硬化癥（ALS）是一種以運動神經(jīng)元持續(xù)性變性為特征的致命性疾病，通過影響運動皮層、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元而導致癱瘓和死亡。目前，一些研究提出了ALS誘導的運動神經(jīng)元死亡的幾種病理機制，包括谷氨酸誘導的興奮性毒性、細胞骨架異常、蛋白質聚集、氧化應激、線粒體功能障礙和細胞外SOD1毒性。這種毀滅性的疾病沒有有效的治療方法。

隨著對ALS治療的探索，研究人員移植了不同類型的功能細胞來替代丟失和退化的神經(jīng)元，產生了治療效果。鑒于神經(jīng)干細胞可以分化為神經(jīng)元的獨特特性，在ALS的治療應用中取得了令人興奮的結果。移植到ALS動物體內的NSC可以優(yōu)先定植于運動皮層、海馬和脊髓。它們的分化特征是巢蛋白、MAP2、GFAP、O4和CD68陽性細胞的表達降低，以及與腫瘤壞死因子相關的NSC的分化和存活增加。

神經(jīng)干細胞移植可以減緩ALS癥狀的發(fā)生和進展，延長生存時間。這種有益作用似乎是通過產生營養(yǎng)因子、保護神經(jīng)肌肉功能、減少星形膠質細胞增殖、改善炎癥和增強突觸可塑性來實現(xiàn)的。

04神經(jīng)干細胞和亨廷頓病

亨廷頓病 (HD) 是一種由亨廷頓蛋白 (HTT) 基因CAG擴增引起的神經(jīng)退行性疾病。該疾病的特點是紋狀體和皮質的神經(jīng)元變性，導致功能變性和障礙，包括認知障礙和運動障礙。隨著疾病的發(fā)展，神經(jīng)元的喪失會更廣泛地影響大腦的許多區(qū)域。自從發(fā)現(xiàn)HTT基因以來，預防或減緩HD進展的治療策略的開發(fā)并沒有取得重大進展，也沒有有效的治療方法。隨著干細胞的生物挖掘及其在神經(jīng)退行性疾病中的應用，一些新的、令人興奮的結果已經(jīng)出現(xiàn)。

隨著神經(jīng)干細胞的生物挖掘及其在神經(jīng)退行性疾病中的應用，一些新的、令人興奮的結果已經(jīng)出現(xiàn)。神經(jīng)干細胞的獨特特性為HD的應用和治療提供了基礎。神經(jīng)干細胞移植治療亨廷頓病的基礎是替代或防止細胞損失。隨著神經(jīng)干細胞的生物挖掘及其在神經(jīng)疾病中的應用，一些新的、令人興奮的結果已經(jīng)出現(xiàn)。神經(jīng)干細胞的獨特特性為HD的應用和治療提供了基礎。

神經(jīng)干細胞移植在亨廷頓病治療中的作用主要是通過分化為神經(jīng)元表型、增強神經(jīng)元可塑性和細胞替代。

神經(jīng)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應用

近年來，細胞替代療法的出現(xiàn)，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了光明的前景。神經(jīng)干細胞獨特的生物學特性及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的巨大潛力受到了眾多研究者的青睞。前面提到，在不同的基礎研究領域，神經(jīng)干細胞移植對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療作用，可以逆轉和改善疾病進展和修復功能。鑒于基礎研究的實質性成果，研究人員已從基礎研究上升到臨床試驗的探索階段，進一步探索神經(jīng)干細胞在臨床試驗中的有效性、安全性和可行性。

雖然神經(jīng)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床試驗中的報道有限，但一些臨床試驗報道了神經(jīng)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的潛在價值，并取得了一些令人鼓舞的結果。在一項1期臨床試驗中，12名ALS患者接受了椎管內注射NSC。隨訪30個月后，這些患者接受了MRI評估、標準臨床評估和定期功能評估，包括ALSFRS-R、坐位用力肺活量、握力評估、手測力計、電阻抗肌電圖和膀胱超聲。結果顯示了良好的耐受性以及細胞移植的可行性和安全性，延緩了疾病的進展。

另一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，胎兒神經(jīng)干細胞被移植到6名ALS患者的脊髓中。主要成果指標是短期和長期安全。死亡率和任何原因的嚴重不良反應，而次要結果指標是ALS-FRS-R量表和用力肺活量 (FVC) 測量。移植后18個月的隨訪期間未發(fā)現(xiàn)疾病進展增加。兩名患者的ALS-FRS-R量表（從1到2）顯示步行能力短暫改善。一名患者的脛骨前肌MRC評分改善了7個月。兩名患者拒絕接受PEG和有創(chuàng)呼吸機，術后8個月因呼吸衰竭死亡，證實死亡與病情進展有關。這表明神經(jīng)干細胞移植是一種安全的細胞治療方法。

一項臨床試驗報告了神經(jīng)干細胞移植對PD患者的效果。將人神經(jīng)祖細胞/未分化的神經(jīng)干細胞移植到8名中度PD患者的背殼核中。術前及術后1年、2年、4年對患者進行神經(jīng)病學、神經(jīng)心理學和腦影像學評估。證明細胞移植是安全的，移植過程中沒有出現(xiàn)免疫反應，也沒有不良反應?；颊叩纳窠?jīng)心理學評分并未受到移植的影響。除一名患者外，其余患者的運動功能均有不同程度的改善，其中五名患者對左旋多巴的反應顯示出更好的療效。PET成像顯示細胞移植后中腦多巴胺能活性有增加的趨勢。

其他臨床試驗報告稱，神經(jīng)干細胞被移植到21名PD患者的紋狀體中。采用統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）、Hoehn-Yahr、PDQ-39和Schwab-England評分來評估帕金森患者的神經(jīng)功能。從四個方面評估移植可能產生的副作用：

a）腫瘤形成，

b）免疫排斥和免疫抑制劑的使用，

c）移植并發(fā)癥和

d）與分娩相關的副作用。所有PD患者的癥狀均明顯改善，且未出現(xiàn)明顯的移植后致瘤、免疫排斥和并發(fā)癥等副作用（表3）。

結論

鑒于神經(jīng)干細胞的分化潛力及其在神經(jīng)損傷再生和修復方面的獨特特性，神經(jīng)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中具有巨大的潛力。神經(jīng)干細胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面取得了巨大進展，揭示了它們可以成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的候選細胞替代療法。

然而，神經(jīng)干細胞尚未做好臨床移植的準備。盡管一些臨床試驗報道神經(jīng)干細胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者方面是可行且安全的，但其廣泛應用仍受到很大阻礙，需要更直接的證據(jù)來支持。雖然目前需要解決的問題還有很多，但并不會阻礙研究者探索的步伐，最終這些問題都會得到很好的解決。總之，神經(jīng)干細胞是一種很有前景的治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細胞移植療法。

參考資料：Yang L, Liu S-C, Liu Y-Y, Zhu F-Q, Xiong M-J, Hu D-X and Zhang W-J (2024) Therapeutic role of neural stem cells in neurological diseases. Front. Bioeng. Biotechnol. 12:1329712. doi: 10.3389/fbioe.2024.1329712

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